🙄인공 관절 시멘트에 항생제를 혼합하여 사용한다는 사실을 아시나요?
인공 관절은 크게 시멘트형과 비시멘트형으로 나뉨
- 시멘트형: 골 시멘트를 이용하여 인공 관절 기구를 뼈에 고장하는 방식.
- 비시멘트형: 인공 관절 기구를 뼈에 그대로 삽입하여 고정하는 방식.
[1] Antibiotics in bone cements used for prosthesis fixation: an efficient way to prevent Staphylococcus aureus and Staphylococcus epidermidis prosthetic joint infection.
인공 관절 감염(Prosthetic joint infections)은 인공관절 재치환술(arthroplasty revision) 시 발생할 수 있는 흔한 합병증 중 하나이다. 이러한 감염은 대부분 바이오필름의 형성, 특히 Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis에 의해 발생한다. 이러한 감염 예방을 위해 antibiotic-loaded bone cements (ALBCs)를 사용할 수 있다. 이에 대한 내용은 여전히 논의 중이며 실제로 여러 연구에서 상반된 결과가 보고되었다.
특히 인공 관절 감염은 바이오필름을 형성하고 형성된 바이오필름은 해당 세균의 MIC보다 10-1,000배 높은 항생제 농도에 내성이 있는 것으로 보고된다.
Bone cement는 polymethyl methacrylate (PMMA)로 구성되어 있고, 고온에서만 중합이 가능하다. 하지만 의료적으로 사용할 수 없기 때문에 1943년 상온에서 중합*할 수 있는 새로운 방법이 개발되었고 이후 PMMA의 역할을 방해하지 않으면서 감염을 예방하기 위해 PMMA 40g당 0.5-2 g0.5-2g의 항생제를 적재하는 방법이 고안되었다.
* 상온에서 중합할 수 있어도 시멘트를 만들 때 자체적으로 온도가 올라간다.
Four bone cements commercialized by Heraeus Medical were used in this study: plain cement (without antibiotic), cement loaded with gentamicin alone (G), cement loaded with gentamicin plus vancomycin (G + V), and cement loaded with gentamicin plus clindamycin (G + C). Disk-like specimens (diameter 2.5 cm, height 1.0 cm) were used. Specific antibiotic loads for each cement are presented in Table 2.
결론:
Our in vitro results suggest that using commercially available ALBCs loaded with gentamicin added with vancomycin or clindamycin for prosthesis fixation can help in preventing staphylococcal PJIs following primary TJA, non-septic TJA revisions or septic TJA revisions, especially PJIs caused by gentamicin-resistant staphylococci. Moreover, our results suggest that elution solutions from ALBCs can prevent biofilm formation at concentrations that are not able to inhibit bacterial growth in disk diffusion assays.
PJI: Prosthetic joint infections
TJA: Total joint arthroplasty
ALBC: Antibiotic-loaded bone cements
[2] Antibiotic-loaded cement in orthopedic surgery: a review.
정형외과에서 항생제가 함유된 뼈 시멘트를 광범위하게 사용함에도 불구하고, 여전히 많은 문제들이 불명확하거나 논란이 되고 있다
: 세균 유착과 항생제 내성, 항생제 첨가로 인한 기계적 특성 변화, 시멘트로부터의 항생제 방출에 영향을 미치는 요인 및 표면에서의 역할, 시멘트와 항생제를 혼합하는 방법, 항생제의 선택과 효과, 둘 이상의 항생제의 조합 및 부작용
1. 세균 유착과 항생제 내성: Bacterial Adhesion and Antibiotic Resistance
시멘트에 항생제를 첨가하는 것은 감염의 해결책이 아니라 감염 예방을 위한 추가적인 조치이다. 핵심은 여전히 수술실에서의 적절한 멸균과 소독이다.
박테리아 성장은 특정 물질의 특징에 따라 선호도가 다르다는 가설이 있다. 예를 들어 coagulase negative staphylococci은 뼈 시멘트를 선호하며 S. aureus의 경우 금속성 생체 재료를 선호하며 우수한 접착력을 보인다는 것이다.
생장 억제 농도 이하에 지속적으로 노출된다면 박테리아의 내성은 증가할 것이다. 따라서 예방 목적으로 뼈 시멘트에 항생제를 사용할 때 주의가 필요하다.
2. 항생제가 함유된 뼈 시멘트의 사용: 일반 원칙
PMMA는 monomer (liquid)와 polymer (powder)로 포장되어 있으며 혼합 시 점성이 있는 페이스트가 되는데 발열 반응이 발생하며 몇 분 안에 굳어진다.
수술은 수술 횟수에 따라 1단계 수술 방법(감염된 조직의 제거 후 해당 부위에 새로운 보형물을 이식)과 2단계 수술 방법(감염된 조직의 제거 후 임시 스페이서를 이식한 후 6-8주 뒤에 새로운 보형물을 이식)으로 나눌 수 있다.
2단계 수술 방법에서 임시 스페이서로 항생제가 함유된 시멘트를 가장 많이 사용한다.
3. 뼈 시멘트와 항생제 혼합 방법
혼합 방법은 항생제 방출과 시멘트의 기계적 특성이 영향을 미치는 요인 중 하나이다. 항생제의 확산을 위해서 가능한 다공성이어야 하지만 시멘트 자체의 구조적 약화를 야기할 수 있으므로 지나친 다공성은 자제해야 한다.
항생제 혼합하는 방법은 뼈 시멘트 중합 시 첨가하는 방법과 이미 항생제가 첨가된 상품을 사용하는 방법이 있다.
지금까지 항생제 방출과 온도에 대한 연구는 이루어지지 않았다. 하지만 시멘트 중합 과정 시 최대 60-80도의 발열 반응이 발생하므로 혼합될 항생제는 화학적/물리적으로 안정적이어야 한다.
tobramycin을 첨가한 Simplex-P 상품에 대해 수행된 연구에 따르면 그렇지 않은 시멘트에 비해 강도가 36% 감소하는 것으로 나왔다.
4. 항생제의 선택
선택된 항생제는 광범위한 항균 스펙트럼을 가지고 있고 내성 비율이 낮아야 한다. 가장 일반적으로 선택되는 항생제는 gentamicin과 tobramycin(그람 음성균에 효과적인 aminoglycoside)와 vancomycin(Staphylococcus aureus와 같은 그람 양성균에 효과적인 glycopeptide)이다
항생제는 break point sensitivity limit 이상의 농도를 국소적으로 적어도 3-4주 정도 제공해야한다.
한 연구에서는 Simplex 시멘트에 첨가된 tobramycin이 정형외과적 감염에 임상적으로 관련된 광범위한 병원균(aerobic Gram-positive and Gram-negative bacteria, anaerobic ones, and mycobacterium)을 사용하여 검사한 세균의 98%에 대하여 양호한 활성을 보이는 것으로 나타났다.
tobramycin은 발열 시멘트 중합 중에 안정적이며 PMMA 표면에 방출되는 것은 보통 다수의 성장을 억제하는 농도에서 발생한다.
5. 항생제 용량
항생제 용량은 시멘트의 용도에 따라 달라진다. 많은 저자들은 급성 감염의 경우 고선량의 항생제를 사용해야 한다고 주장한다. 병원균에 장기적이고 효과적인 방출을 위해 일반적으로 40g당 6-8 g(40g당 2 g 이상)이다.
임플란트 고정을 위한 사용은 40g당 2 g 이하의 저선량으로 혼합될 수 있다.
6. 둘 이상의 항생제 조합
The activity of the release of two or more antibiotics from the bone cement was studied. The idea to add more than one single antibiotic arose after the emergence of resistant bacteria and after the possible synergistic combination of two antibiotics has become an increasingly common practice in infectivology (usually, vancomycin and aminoglycosides are often combined for their synergic potential effect in the treatment of serious infections caused by the S. aureus).
The additive or synergistic effect of tobramycin on vancomycin released from acrylic cement was demonstrated. This phenomenon was called “passive opportunism” because the second antibiotic appears to act simply as a soluble passive additive. The elution of tobramycin and of vancomycin alone and combined from the disks of acrylic cement was studied: it was demonstrated that combining two antibiotics in bone-cement improves elution of both antibiotics in vitro and may translate into enhanced elution in vivo. (용출 개선)
7. 시멘트로부터의 항생제 방출에 영향을 미치는 요인 및 표면에서의 역할
일부 저자에 따르면 항생제 방출은 수일 동안 지속될 수 있지만 대부분 저자들은 처음 며칠 동안만 발생한다고 주장한다. 뿐만 아니라 고작 몇 시간 동안만 진행되는 과정이라 주장하는 자도 있다. 방출은 시멘트의 종류(점도), 표면, 화합물의 상태, 항생제 종류와 양에 영향을 받는다. 항생제는 시멘트 표면과 시멘트 자체의 균열 및 빈 공간으로부터 방출된다. polymer 자체 성질이 액체를 통과시켜 결합된 항생제를 방출 가능하게 한다. 그럼에도 불구하고 시멘트의 소수성 성질이 항생제 방출을 제한한다.(10% 미만)
reference:
1) Cara, A., Ballet, M., Hemery, C., Ferry, T., Laurent, F., & Josse, J. (2020). Antibiotics in bone cements used for prosthesis fixation: an efficient way to prevent Staphylococcus aureus and Staphylococcus epidermidis prosthetic joint infection. Frontiers in Medicine, 7, 999.
2) Bistolfi, A., Massazza, G., Verné, E., Massè, A., Deledda, D., Ferraris, S., ... & Crova, M. (2011). Antibiotic-loaded cement in orthopedic surgery: a review. International Scholarly Research Notices, 2011.
3) Vaishya, R., Chauhan, M., & Vaish, A. (2013). Bone cement. Journal of clinical orthopaedics and trauma, 4(4), 157-163.
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