우루사 정, ursodeoxycholic acid, 우루사 약효

담즙산의 생성 및 기능

일차 담즙산	이차 담즙산
cholic acid, chenodeoxycholic acid 간에서 직접 만들어짐	deoxycholic acid (DCA), lithocholic acid (LCA), ursodeoxycholic acid (UDCA) 소장에서 세균에 의해 콜레스테롤 환(C-7 hydroxy group)이 제거되어 생성됨
포합형 빌리루빈	비포합형 빌리루빈
side chain에 glycine이나 taurine의 결합 수용성	-

간에서는 담즙산의 hydroxylation과 conjugation이 이 루어져 보다 수용성 성질이 커지고 대장에서는 세균에 의해 dehydroxylation과 deconjugation이 일어나 수용성 성질 이 감소됨

 

담즙 기능:

• 체내 콜레스테롤 제거
• 소장에서의 지질 운반
• 원활한 담즙 흐름
• 담도를 통한 인지질 분비의 촉진
• 담즙산과 콜레스테롤 합성의 음성 되먹이기(negative feedback) 조절 기능
• 십이지장에서의 철분과 칼슘의 용해 및 흡수 촉진
• 소장에서 세균증식 억제
• 점액 분비 촉진 기능

 

담즙분비 기전

1) bile-acid-dependent flow

간세포에서의 담즙산의 능동적인 섭취 및 분비에 따라 생긴 삼투압에 의해 분비됨

담즙산의 분비예 비례하여 증가하는 담즙 흐름(by 간세포막의 여러 운반체)

 

2) bile-acid-independent flow

금식하는 사이에 간에서 만들어진 담즙산의 약 절반정도는 담낭에 저장됨. 

저장된 담즙은 식사 시 분비되는 cholecystokinin에 의해 Oddi 괄약근이 열리고 담낭이 수축함으로써 소장으로 내려감

소장에서는 terminal ileum의 enterocyte에서 운반체 의존성(carrier mediated) 흡수가 이루어지며 일부 비포합형 담즙산의 경우 수동적(passive) 흡수가 이루어지기도 함

 

 

담즙정체의 병태생리

원인	임상 변화
간외	담도 결찰 시 변화 - 미세 담관 확장, microvilli 소실, 투과성 증가로 간내 혈액이나 임파선으로 담즙이 역류 - 간세포 자체에서 여러 가지 효소와 운반체 단백질의 위치가 변화(ex. 정상 상태에서는 담관 주변에 주로 분포하던 단백질들이 간세포의 sinusoid 쪽이나 basolateral 쪽으로 이동됨) - 담즙을 흡수하는 운반체의 전사(transcription) 감소 - 지방과 alkaline phosphatease의 합성 증가 - 담도 폐쇄가 장기적으로 지속될 경우, 세담도(bile ductule)의 증식이 활발해지고 섬유화가 진행됨 → 간경변증
간내	간내 담도 폐쇄	간외 담도 폐쇄와 같은 변화를 초래
	간세포 이상	-

담즙 정체가 있는 환자의 경우 혈액 내에는 담즙의 농도가 높지만 장내에는 담즙산의 농도가 정상인에 비해 감소되어 있다. 따라서 지방이나 지용성 비타민의 흡수가 감소될 수 있으며 이로 인해 지방성 설사(steatorrhea)가 발생할 수 있다.

 

Ursodiol, USP (ursodeoxycholic acid)

상품명	효능효과	전문/일반
우루사 정 100 MG	1) 담즙 분비 부전으로 오는 간질환, 담도계 질환의 보조 치료 2) 만성 간질환의 간기능 개선 3) 소장절제 후유증 및 염증성 소장 질환의 소화불량	일반
우루사 정 200 MG	1) 담석증 2) 원발 쓸개관 간경화증의 간기능 개선 3) 만성 C형 간염 환자의 간기능 개선	전문
우루사 정 300 MG	1) 원발 쓸개관 간경화증의 간기능 개선 2) 급격한 체중 감소를 겪은 비만 환자에서의 담석 예방 3) 위 절제술을 시행한 위암 환자에서의 담석 예방	전문

* 전문의약품: 급여 인정기준

2018-06-01	[일반원칙] 간장용제	고시 제2018-97호(약제)
■ 고시 개정 전체내용 1. 허가사항 범위 내에서 투여 시 요양급여를 인정함 2. 허가사항 중 간질환에 투여하는 경우에는 아래와 같은 기준으로 투여시 요양급여를 인정하며, 동 인정기준 이외에는 약값 전액을 환자가 부담토록 함. - 아    래 -    가. 대상환자     1) 투여개시 AST(Aspartate Transaminase) 또는 ALT(AlanineTransaminase) 수치가 60U/L이상인 경우 또는 AST 또는 ALT 수치가 40∼60U/L인 경우는 3개월 이상 40U/L 이상으로 지속되는 경우     2) 투여 중  AST 또는 ALT 수치가 40U/L 미만이라 할지라도 환자의 상태나 투여소견에 따라 지속투여 인정      ※ 간암, 간경변 환자가 간염을 동반한 경우에도 동일한 기준 적용    나. 투여방법     1) 이담제를 포함하여 경구제 2종 이내 인정     2) “국민건강보험 요양급여의 기준에 관한 규칙 [별표1] 요양급여의 적용기준 및 방법 제3호 나목. 주사”의 조건에 적합한 경우에 한하여 비경구제 1종과 경구제 1종 인정 3. 항바이러스제(Lamivudine, Clevudine, Telbivudine, Entecavir, Adefovir, Tenofovir disoproxil, Tenofovir alafenamide, Besifovir, Asunaprevir, Daclatasvir, Sofosbuvir, Ledipasvir+Sofosbuvir, Elbasvir+Grazoprevir, Ombitasvir+Paritaprevir+Ritonavir, Dasabuvir, Glecaprevir+Pibrentasvir 경구제, 인터페론제제, 페그인터페론제제)와 병용투여 시 1종은 약값 전액을 환자가 부담토록 함 ■ 고시 개정 고시번호(시행일자) 고시 제2018-97호(2018.6.1.) ■ 고시 개정 사유 신규 등재 예정인 항바이러스제제의 성분명을 추가함  * Glecaprevir+Pibrentasvir 경구제(품명:마비렛정) ■ 변경 전 고시번호(시행일자) 고시 제2017-193호(2017.11.1.)

 

💥 원발 쓸개관 간경화증 치료 시 UCDA(우루사 정)의 효과

- 원발 쓸개관 간경화증으로 담도가 파괴되면 소수성 담즙산이 간세포내에 정체되어 서서히 간기능이 악화됨

- UDCA는 전체 담즙산의 극히 일부(<5%)를 차지하는 물질임

- 담즙산은 친수성과 소수성 성질을 모두 가지고 있음. 그 중 LCA와 같이 소수성이 강한 담즙산은 세포막의 지질 성분을 녹여 세포막을 손상시키고 세포 내 물질이 밖으로 유출되게 함. 반면 상대적으로 친수성이 강한 UDCA는 담즙 내 차지하는 비율이 증가되어 상대적으로 독성이 있는 소수성 담즙산의 비율을 감소시키는 역할을 함.

- 원발 쓸개관 간경화증 치료에 대한 연구에서 간이식까지 걸리는 시간을 현저히 연장시키고 생존율을 증가시키는 것으로 보임. 혈청 빌리루빈, ALP, GGT, 콜레스테롤 수치 등을 감소시킴. 하지만 피로감, 가려움증 등의 증상에는 효과적이진 않음

 

A naturally occurring bile acid found in small quantities in normal human bile and in the biles of certain other mammals.

경구 투여된 치료용 ursodiol 용량에서 약 90%가 소장에서 흡수된다.

흡수 후, 간문맥을 통해 간으로 들어가 glycine or taurine과 결합된 후 담관으로 분비된다.

담즙 안의 ursodiol은 담낭에 농축되어 있으며 식사에 대한 생리적 반응으로 담낭이 수축되면 cystic and common ducts을 통해 담관에서 십이지장으로 배출된다. 소량의 ursodiol만 전신 순환되며 극소량이 소변으로 배출된다.

ursodiol의 치료 작용 부위는 간, 담즙, 내장이다.

 

약효/특징

• 콜레스테롤의 분비와 간에서의 합성을 억제함
• 콜레스테롤의 장관 내 흡수를 억제함
• 내인성 담즙의 흡수나 합성에는 거의 영향을 미치지 않음
• 담즙에서 phsopholipid의 분비에는 영향을 미치지 않음(not appear to affect secretion of phospholipids into bile.)
• 안정 상태 도달(steady state): 약 3주

dihydroxy bile acid의 존재 하, 콜레스테롤은 두 가지 다른 방법으로 용해됨

(1) 미셀(micelle) 안의 콜레스테롤을 용해

(2) 수성 매질(aqueous media)에서 액체 상태로 콜레스테롤(cholesterol as liquid crystal)의 분산을 유발

 

고용량(15-18 mg/kg/day) 투여된다고 하더라도 총 담즙산 폴(pool)의 60% 이상으로 ursodiol 농도가 증가되진 않는다. 하지만 ursodiol-rich bile는 콜레스테롤을 효과적으로 용해시키기 충분하다.  

 

ursodiol의 다양한 작용이 결합하여 담석 환자의 콜레스테롤 침전 ⇨ 수용성 콜레스테롤로 변화시켜 콜레스테롤 결석 용해에 도움이 되는 담즙이 되게 한다.

 

ursodiol 투여 중단 후 약 1주일 만에 정상상태의 약 5-10%까지 감소한다.

 

 

reference:

1) 약학정보원

2) 건강보험심사평가원

3) 윤정환. (2004). 간질환 진료에서 만나는 임상적 난제들 1: 담즙정체성 간질환. Clinical and Molecular Hepatology (대한간학회지), 10(30), 36-53.