Antimicrobial choice
패혈증 및 패혈성 쇼크 치료 시 경험적 항생제 선택 시 MRSA에 대한 활성 포함 여부
(a) the likelihood that the patient’s infection is caused by MRSA
(b) the risk of harm associated with withholding treatment for MRSA in a patient with MRSA
(c) the risk of harm associated with MRSA treatment in a patient without MRSA
환자 관련 MRSA 위험 요인
(a) prior history of MRSA infection or colonisation
(b) recent IV antibiotics
(c) history of recurrent skin infections or chronic wounds
(d) presence of invasive devices
(e) haemodialysis
(f) recent hospital admissions and severity of illness
Empirical phase: 원인 미생물과 감수성이 알려지지 않은 상황에서 최적의 항생제 선택은 지역 내성 유병률, 다제내성 위험 요인, 환자의 중증도를 고려한다.
Directed/targeted phase: 원인 미생물과 감수성이 알려졌다면 다제내성인 경우를 제외하고 이중 그람 음성 치료(double gram-negative coverage)는 거의 필요하지 않다.
최근 10개의 RCT에 대한 메타 분석에서 중증 패혈증 또는 패혈성 쇼크 성인 환자에서 단일 치료 vs 이중 치료(empirical mono- vs. combination antibiotic therapy) 간 사망률 또는 다른 결과의 차이가 관찰되지 않았으며 질병의 중증도를 고려할 때도 마찬가지였다.
| Study | Combination antibiotic therapy | Mono antibiotic therapy |
| Alvarez- Lerma (2001) | - Ceftazidime 2 g × 3 - Amikacin 7.5 mg/kg × 2 (and adjusted to renal clearance) |
Meropenem 1 g × 3 |
| Brunkhorst (2012) | - Meropenem 1 g × 3 - Moxifloxacin 400 mg × 1 7–14 days |
Meropenem 1 g × 3 7–14 days |
| Christen (1987) | - Amoxicillin 2 g × 3 - Cindamycin 600 mg × 4 - Netilmicin or tobramycin (administered after trough concentrations and renal function) |
Imipenem/cilastatin 1 g × 3 |
| Damas (2006) | - Cefepime 2 g × 3 8–10 days - Amicacin 20 mg/kg × 1 5 days OR - Cefepime 2 g × 3 - Levofloxacin 750 mg × 2 both 8–10 days |
Cefepime 2 g × 3 8–10 days |
| Geroulanos (1990) | - Amoxicillin 2 g × 3 - Clindamycin 600 mg × 4 - Netilmicin or tobramycin 1.5–2 g/kg × 3 (adjusted after peak and trough concentrations and renal function) |
Imipenem/cilastatin 1 g × 3 |
| Heyland (2008) | - Meropenem 1 g × 3 - Ciprofloxacin 400 mg × 2 |
Meropenem 1 g × 3 |
| Jaspers (1998) | - Cefuroxime 1.5 g X 3 - Gentamicin 4 mg/kg both adjusted according to renal clearance - Metronidazole 500 mg X 3 (in abdominal infections, n = 15) |
Meropenem 1 g X 3 |
| Kljucar (1987) | - Ceftazidime 2 g × 3 - Tobramycin 80 mg × 3 OR - Azlocillin 5 g × 3 - Tobramycin 80 mg × 3 |
Ceftazidime 2 g × 3 |
| Leroy (2005) | - Cefotaxime 1 g × 3 - Ofloxacin 200 mg × 2 |
Levofloxacin 500 mg × 2 |
| Manhold (1998) | - Ceftazidime 2 g × 3 - Gentamicin 5 mg/kg × 1 |
Ciprofloxacin 400 mg × 3 |
| Mouton (1990) | - Cefotaxime 1 g × 4 - Amikacin 5 mg/kg × 3 |
Imipenem/cilastatin 500 mg × 3 |
In a recent observational study on P. aeruginosa infections, inferiority of mono-therapy with newer anti-pseudomonal drugs (cefepime, meropenem and piperacillin/tazobactam) vs. combination therapy with aminoglycoside was not observed, which further questions the use of combination therapy also for this subgroup of patients.
환자의 특성, 지역 별 감염 미생물의 항생제 내성 특성 등의 차이는 1 종류의 그람 음성균을 위한 항생제를 사용하라고 권고하기에는 어렵다. 따라서 패혈증 또는 패혈성 쇼크 환자의 doble coverage는 MDR(multi drug resistant)에 따라 맞춤화할 것을 권고한다.
Antifungal therapy
진균에 의한 패혈증과 패혈성 쇼크는 ICU에서 흔하게 관찰되며 예후가 좋지 않다. 일부 관찰 연구들은 적절한 경험적 항진균 치료의 신속한 개시가 사망률 감소와 관련 있을 수 있지만 이러한 연구들은 항진균제 치료와 결과 사이의 인과 관계를 증명하지 않았으며 치료 타이밍의 역할을 명확히 하지 못했다.
최근 업데이트된 메타 분석에서 성인 중환자를 대상으로 empiric antifungal therapy vs no antifungal therapy에서 단기 사망률에서 차이를 보이지 않았다. 가장 크고 최신의 RCT인 EMPIRICUS에서도 empiric antifungal therapy (micafungin) vs placebo에서 임상 결과의 차이가 없었다. 항진균제의 치료 효과의 증거는 전반적으로 품질이 낮았고 경험적 항진균제의 사용은 상당한 비용 증가와 관련이 있다.
The choice of antifungal agent for empiric therapy depends on multiple issues including host factors, prior colonisation and infection, prior exposure to prophylactic or therapeutic antifungal therapy, comorbidities, and the toxicities and drug interactions of the therapeutic options.
Antiviral therapy
바이러스 감염은 전염병과 같은 특정 임상 상황을 제외하고는 패혈증의 주요 원인으로 매우 드물다.
The desirable effects of empiric antiviral therapy are unknown, and as for other antimicrobial agents there is a risk of undesirable effects. Data on cost effectiveness were not available.
👉 Arulkumaran N, Routledge M, Schlebusch S et al (2020) Antimicrobial-associated harm in critical care: a narrative review. Intensive Care Med 46(2):225–235
Due to the rapidly changing position related to antiviral therapies in critically ill patients presenting with several acute respiratory failure, this panel decided not to issue a recommendation on antiviral therapies and to refer the reader to more specific guidelines.
👉 Alhazzani W, Moller MH, Arabi YM et al (2020) Surviving Sepsis Campaign: guidelines on the management of critically ill adults with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Intensive Care Med 46(5):854–887
Delivery of antibiotics
beta-lactam계 항생제는 패혈증 및 패혈성 쇼크 상황에서 sub-therapeutic concentration가 나타날 수 있다. 이를 개편하기 위하여 기존의 간헐적 주입(일반적으로 30-60분 투여) 방법에서 연장 주입(투여 간격의 최소 절반 이상의 시간으로 투여) 혹은 연속 주입 방법이 고안되었다.
두 개의 메타분석에서 beta-lactam계 항생제의 장기 주입은 단기 사망률 감소를 보여주었다.(RR 0.70; 95% CI 0.57–0.87)
장기 주입 전 적당한 농도 달성을 위해 bolus 투여(부하용량)가 필요하다.
장기 주입 방법을 선택하기 전 고려해야 할 사항이 있다.
(1) 치료 과정 중 간헐적 투여보다 더 많은 카테터/루멘이 필요로 함
(2) 연장된 투여 기간에 대한 안정성(stability)
(3) 같이 투여되는 약물들 간의 약물 상호작용/적합성(compatibility)
특히 meropenem의 경우 제약사 자료에 의하면 희석 후 안정성 유효 시간이 짧아 연장 주입 방법이 적절하지 않을 수 있다. 하지만 이에 대한 반대 문헌들이 많다.
또 다른 문헌에서는 다음과 같은 구절이 있다.
On a practical point of view, CI of meropenem needs a dedicated intravenous line access (which is not always obvious in critically ill patients) and frequent infusion syringes changes (every 5–8 h) due to stability issues, particularly at temperatures ≥ 25 °C.
👉 Frippiat, F., Vercheval, C., & Layios, N. (2020). Meropenem: continuous or extended infusion?. Critical Care, 24(1), 1-2.
We included patients aged 18–70 years of either sex, with known or suspected severe sepsis or septic shock admitted to the ICU and receiving meropenem 1000 mg 3-h extended infusion (EL) eight hourly (Q8H) as a standard of care.
In patients with severe sepsis or septic shock, EI of 1000 mg of meropenem over 3 h administered Q8H is inadequate to provide activity (fT > 4 µg/mL > 40) against strains susceptible to increased exposure, which requires a bolus of 500 mg followed by EI of 1500 mg Q8H. While fT > 8 µg/mL > 40 require escalation of EI dose, fT > 4 µg/mL = 100 and fT > 8 µg/mL = 100 require escalation of both EI dose and frequency.
👉 Kothekar, A. T., Divatia, J. V., Myatra, S. N., Patil, A., Krishnamurthy, M. N., Maheshwarappa, H. M., ... & Gota, V. (2020). Clinical pharmacokinetics of 3-h extended infusion of meropenem in adult patients with severe sepsis and septic shock: implications for empirical therapy against Gram-negative bacteria. Annals of intensive care, 10(1), 1-9.
Pharmacokinetics and pharmacodynamics
패혈증 혹은 패혈성 쇼크 상황에서 일반 용량의 투여 결과 항생제의 농도는 너무 높을수도 혹은 너무 낮을수도 있다.
약물의 PK/PD에 영향을 끼치는 요인은 augmented renal clearance, AKI, hypoalbuminemia, RRT, and extracorporeal membrane oxygenation 등이 있다.
We did not identify any relevant data quantifying the value of dosing based on PK/PD principles in adults with sepsis and septic shock. Although there are no data on this topic directly derived from adults with sepsis and septic shock, data from a broader patient population, critically ill patients, support an increased likelihood of achieving effective and safe antibiotic concentrations when applying PK/PD principles to dosing.
Applying a PK/PD approach to antibiotic dosing
- use of a patient population-specific guideline document
- use of therapeutic drug monitoring
- use of dosing software (ex. bayesian dose-opimizing software)
ref:
- Ehmann L, Zoller M, Minichmayr IK et al (2019) Development of a dosing algorithm for meropenem in critically ill patients based on a population pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis. Int J Antimicrob Agents 54(3):309–317
- Wong G, Briscoe S, McWhinney B et al (2018) Therapeutic drug monitoring of beta-lactam antibiotics in the critically ill: direct measurement of unbound drug concentrations to achieve appropriate drug exposures. J Antimicrob Chemother 73(11):3087–3094
- Roberts JA, Paul SK, Akova M et al (2014) DALI: defining antibiotic levels in intensive care unit patients: are current beta-lactam antibiotic doses sufficient for critically ill patients? Clin Infect Dis 58(8):1072–1083
- Turner RB, Kojiro K, Shephard EA et al (2018) Review and validation of bayesian dose-optimizing software and equations for calculation of the vancomycin area under the curve in critically ill patients. Pharmacotherapy 38(12):1174–1183
reference:
1) Evans, Laura, et al. "Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021." Intensive care medicine (2021): 1-67.
2) Sjövall, F., Perner, A., & Møller, M. H. (2017). Empirical mono-versus combination antibiotic therapy in adult intensive care patients with severe sepsis–A systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis. Journal of Infection, 74(4), 331-344.
3) Kothekar, A. T., Divatia, J. V., Myatra, S. N., Patil, A., Krishnamurthy, M. N., Maheshwarappa, H. M., ... & Gota, V. (2020). Clinical pharmacokinetics of 3-h extended infusion of meropenem in adult patients with severe sepsis and septic shock: implications for empirical therapy against Gram-negative bacteria. Annals of intensive care, 10(1), 1-9.
4) Frippiat, F., Vercheval, C., & Layios, N. (2020). Meropenem: continuous or extended infusion?. Critical Care, 24(1), 1-2.
5) Turner RB, Kojiro K, Shephard EA et al (2018) Review and validation of bayesian dose-optimizing software and equations for calculation of the vancomycin area under the curve in critically ill patients. Pharmacotherapy 38(12):1174–1183
6) uptodate
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