Early optimization of antimicrobial pharmacokinetics can improve the outcome of patients with severe infection. Several considerations should be made when determining optimal dosing for critically ill patients with sepsis and septic shock.
For β-lactams, superior clinical and microbiologic cures appear to be associated with a longer duration of plasma concentration above the pathogen MIC, particularly in critically ill patients. ⇨ time-dependent
1. β-lactam 항생제별 regimen
(1) Piperacillin/tazobactam
(2021.10.22 기준)
| CrCl | lexicomp ⇨ Extended over 4hr |
lexicomp ⇨ Continuous over 24 hr |
Sanford ⇨ Extended over 4 hr |
| ARC (augmented renal clearance) |
CrCl 100-130: 3.375-4.5 g q6h |
>130 : 18 g/day >170 : 22.5 g |
- |
| Normal | 3.375-4.5 g q8h | 18 g/day | 3.375 g q8h |
| 20-40 | 3.375 g q8-12h | - | 3.375 g q8h |
| <20 | 3.375 g q12h | - | 3.375 g q12h |
| HD | - | - | 3.375 g q12h |
| CRRT | - | 9 g/day | 4.5 g q8h |
* continuous infusion 시 부하용량 4.5 g over 30 min ⇨ 바로 이어서 권장 용량 over 24 hr
* extended infusion 시 빠른 치료역 농도에 도달을 위해서(sepsis 등) 부하용량 고려할 수 있음. LD 4.5 g over 30 min ⇨ 다음 interval부터 extended infusion
(2) Cefepime
(2021.10.22 기준)
| CrCl | lexicomp ⇨ Extended over 3-4hr |
lexicomp ⇨ Continuous over 24 hr |
| ARC | 2 g q6h ovr 3 hr | - |
| normal | 2 g LD 이후 2 g q8h | 2 g LD 이후 4-6 g/day |
* extended infusion 시 빠른 치료역 농도에 도달을 위해서(sepsis 등) 부하용량 고려할 수 있음. LD 2 g over 30 min ⇨ 다음 interval부터 extended infusion
(3) Meropenem
(2021.10.22 기준)
| CrCl | lexicomp ⇨ Extended over 3hr |
lexicomp ⇨ Continuous over 24 hr |
|
| ARC | 2 g LD 이후 2 g q8h | 1 g LD 이후 6 g/day | |
| normal | 1 g q8h | 2 g q8h | 6 g/day |
| 25-50 | 1 g q12h | 2 g q12h | - |
| 10-25 | 500 mg q12h | 1 g q12h | - |
| <10 | 500 mg q24h | 1 g q24h | - |
| HD | 500 mg q24h | 1 g q24h | - |
| CRRT | - | - | 1 g LD 이후 2 g/day |
* extended infusion 시 빠른 치료역 농도에 도달을 위해서(sepsis 등) 부하용량 고려할 수 있음. LD 1 g over 30 min ⇨ 다음 interval부터 extended infusion
2. Meta-analysis
Sepsis 환자에서 antipseudomonal β-lactams의 prolonged infusion에 대한 효과 평가
Sepsis 환자의 특징
- volume of distribution 증가(lower albumin levels, increased capillary permeability, and higher extracellular volume)
- renal clearance 증가
⇨ 항생제 농도 감소
Evidence before this study
특히 정상 신기능을 가진 환자에서 prolonged infusion 시 혈장 베타락탐 농도가 더 안정적이다.
소규모 RCT나 후향적 연구, 메타 분석에서 연구 품질 및 연구 대상의 감염 위치에 따라 결과(주로 사망률)가 달라짐을 보여주었다. 이후 더 큰 RCT에서 임상적 또는 미생물학적 치료 결과와 상관없이 사망률의 변화는 없음을 보여주었다.
According to GRADE, the quality of evidence for mortality was high. 17 studies (1597 patients) provided data on mortality at different end-points. Overall, prolonged infusion of antipseudomonal β-lactams was associated with lower all-cause mortality than short-term infusion (risk ratio 0·70, 95% CI 0·56–0·87). Heterogeneity was not observed (p=0.93, I 2 =0%). The funnel plot and the Egger's test showed no evidence of publication bias.
Result
sepsis 정의 : RCT마다 다양했음. in four it was based on organ dysfunction and in three on systemic inflammatory response syndrome.
일반적인 exclusion criteria : 항생제 알러지, 임부, 신부전(20개 중 17개의 RCT; 그 기준은 renal replacement therapy-CrCl<60 mL/min 등)
1) Mortality
17개의 연구(환자 1597명)은 각 다른 endpoint에서의 사망률을 보여주었다.(예, four reported 30-day mortality, three reported in-hospital mortality, five reported ICU mortality, and 12 RCTs did not specify when death occurred)
Overall, prolonged infusion of antipseudomonal β-lactams was associated with lower all-cause mortality than short-term infusion (RR 0·70, 95% CI 0·56–0·87).
Heterogeneity was not observed (p=0·93, I 2 =0%). Egger's test (p=0·44) showed no evidence of publication bias.
거의 모든 하위그룹과 민감도 분석에서 적절한 수의 연구나 환자를 이용할 때 prolonged infusion이 낮은 사망률 경향성을 보여주었다.
2) Clinical cure
Clinical cure or improvement was reported in 18 RCTs. In both the ITT (11 RCTs, 1219 patients, RR 1·06, 95% CI 0·96–1·17, I ² =39%) and per-protocol (ten RCTs, 1091 patients, 1·13, 1·00–1·28, p=0·06, 57%) analysis the difference between prolonged and short-term infusion was not significant.
3) Adverse event
12개의 RCT에서는 부작용이 보고되지 않았다.
There was no difference in reported adverse events between the compared groups (seven RCTs, 980 patients, RR 0·88, 95% CI 0·71–1·09, I ² =0%)
Discussion
1) mortality vs clinical cure 비교
패혈증 환자에서 prolonged infusion 시 사망 위험이 short infusion보다 30% 낮았다. 일부 하위그룹 또는 미감도 분석은 사망률의 유의미한 감소를 보여주지 않았지만 불충분한 환자수가 포함되었다.
clinical cure에 결과에서 prolonged infusion이 유의하게 이점이 없었지만 이는 몇 가지 한계가 있다. clinical cure는 주관적인 지표이며 사망률보다 clinical cure 데이터를 제공하는 RCT가 더 적었다.
각 연구는 다제 내성 그럼 음성균과 내성균에 대한 데이터가 없으므로 이의 잠재적 편익을 평가하기 위한 추가 연구가 필요하다.
2) 항생제별 mortality 차이
penicillin+β-lactamase inhibitor 나 carbapenem의 prolonged infusion의 경우 사망률을 더 낮추었지만 cephalosporin을 prolonged infusion 투여하였을 때 그렇지 못했다. 다른 메타분석에서도 같은 결과가 나왔다. 하지만 이 결과는 적은 수의 환자(n=145)와 연구(5개), 환자군간의 이질성(with melioidosis were also included in this analysis) 때문일 수 있다. 뿐만 아니라 cephalosporin의 투여 방법은 부적절할 수 있다. 예를 들어 MIC=8 mcg/mL인 P.aeruginosa 유발 병원내 폐렴 치료를 위해 GFR 120 mL/min이상인 환자인 경우 ceftazidime 용량은 10-12 g/day(continuous infusion)까지 증가시킬 필요가 있다.
3) 병용 요법
몇몇 연구는 추가 항생제를 포함시키는 것을 허용하였다. 메타 분석에 따르면 단일 요법은 중증 감염 환자들에게 복합 요법과 동일하게 효과적이었다. 그러나 다제 내성 세균 감염의 경우 병용 요법을 선호하는 데이터가 나오고 있다. 또한 MIC가 높은 세균의 감염의 경우 추가 항생제의 추가할 경우 환자의 임상 결과의 호전을 보였다.
4) 감수성에 따른 prolonged infusion의 효과
highly susceptible isolates의 경우 병원체의 MIC보다 혈장 농도는 prolonged infusion 혹은 short infusion의 차이에 상관없이 높을 것이기 때문에 방법의 차이로 약동학적으로 크게 기여하지 않을 수 있다. 이를 증명하기 위한 관련 데이터는 없지만 사망률이 아닌 clinical cure는 A.baumannii and P.aeruginosa가 원인 균일 때 더 이점이 있었다.
Although relevant data were not available for comparisons, clinical cure—but not mortality (unpublished data, Mohd H Abdul-Aziz, personal communication)—was higher in one of the included RCTs in the continuous group when A baumannii and P aeruginosa were the causative pathogens (52% vs 25%, p=0·05), but not when other pathogens were implicated (44% vs 38%).
non-fermenting 뿐만 아니라 몇몇의 다제 내성 그람 음성균의 경우 대부분 높은 MIC를 가지기 때문에 prolonged infusion 방법이 좀 더 효과적일 수 있지만 추가적인 연구가 필요하다.
5) 감염 병소에 따른 사망률
대부분의 연구에 포함된 환자군은 skin or intra-abdominal infection이었으며 이는 항생제의 효과적인 치료보다는 해당 부위의 외과적인 제거(surgical debridement)가 임상 결과에 더 영향을 미친다.
이전 분석에 따르면 더 중증의 감염일 수록 prolonged infusion을 통해 더 많은 이익을 얻는 것을 보인다.
6) 신장애 환자에서의 prolonged infusion
메타 분석에 포함된 대다수의 RCT의 exclusion criteria가 신장애였기 때문에 신장애 환자에서의 prolonged infusion의 안정성을 보장할 수 없다.
In patients with renal impairment the difference between prolonged or short-term administration of antipseudomonal β-lactams might not be different when the pharmacodynamics target attainment is for the β-lactam plasma concentration at steady state to be greater than the pathogen's MIC, regardless of the degree of renal impairment (moderate or severe) or renal replacement therapy (with or without remaining renal function).
However, more favourable exposure might be achieved with prolonged infusions if the pharmacodynamics target is for the β-lactam plasma concentration at steady state to be more than four times the pathogen's MIC.
Furthermore, several factors could influence the antibiotic free plasma concentrations that might affect the pharmacodynamics target attainment, including the inter-individual variation, different mode (continuous veno-venous haemofiltration or haemodiafiltration) or intensity (flow rate) in cases of renal replacement therapy or dilution placement (pre-filter or post-filter), residual renal function or progressive renal function restoration, albumin level and antibiotic binding, bacterial MIC, individual antibiotics, and antibiotic dose.
In the single published report on patients with renal impairment ⇨ RRT 받는 환자군(subgroup)에서 투여 방법에 따른 사망률의 차이는 없었다. (21 [38%] of 55 vs 27 [46%] of 59, RR 0·83, 95% CI 0·54–1·29])
7) 부작용
부작용에 대한 보고가 적어서 안전성 평가가 어려웠다. 여러 연구에서 prolonged infusion의 경우가 short infusion regimen보다 총투여량은 낮았지만 prolonged infusion으로 인해 달성된 혈청 농도가 높을수록 더 많은 부작용이 초래될 수 있다.
8) Conclusion
패혈증 환자에서 antipseudomonal β-lactam의 prolonged infusion은 short infusion보다 사망률이 낮았다. 여러 하위 그룹과 민감도 분석에서도 유의미한 연관성을 보였고 전반적인 증거의 질도 높았다.
사망률의 유의미한 감소를 보였지만 clinical cure에서는 유의한 차이를 보이지 않았다. 이 결과 사이의 차이에 대한 더 많은 연구가 필요하다.
reference:
1) lexicomp
2) Vardakas, Konstantinos Z., et al. "Prolonged versus short-term intravenous infusion of antipseudomonal β-lactams for patients with sepsis: a systematic review and meta-analysis of randomised trials." The Lancet infectious diseases 18.1 (2018): 108-120.
댓글