헬리코박터 파이로리 제균 요법, Helicobacter pylori Infection, 신부전 or 투석 환자

Evidence-based Guidelines for the Treatment of Helicobacter pylori Infection in Korea: 2020 Revised Edition

 

헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori, H. pylori) 감염

• 지역마다 유병률이 다양하다. 국내 유병률은 50% 내외로 높은 편이다.
• 만성 위염부터 소화성 궤양, 위축성 위염 및 장상피화생, 위암까지 다양한 위장 질환을 유발할 수 있다.
• H. pylori를 치료하기 위하여 여러 종류의 광범위 항생제를 투여하는 것에 대한 임상 근거가 확실치 않고, 높은 비용이 요구되며 항생제 내성 증가 가능성이 있어 위해(harm)에 비하여 확실한 이득(benefit)이 있다는 근거는 없다.
• 2020년 발표된 이번 임상 진료 지침에서는 2013년에 발표된 임상진료 지침에서 논란의 여지가 있었던 철 결핍성 빈혈, 위선종 제거 후, 위축성 위염 및 장상피화생에서 제균 치료 필요성에 대한 체계적 문헌 고찰 시행 후 그 근거를 추가하였다.
• 최근 일차 치료로 사용되어 온 표준3제요법(양성자펌프억제제[proton pump inhibitors, PPIs]+amoxicillin+clarithromycin) 7일 치료는 제균율이 80% 미만으로 감소하였는데, 제균율 저하의 주요 원인은 clarithromycin 항생제 내성 때문이다.
• 주의! 제균율을 기준으로 할 때, 헬리코박터 제균 치료에서 ITT 제균율이 적어도 80% 이상이 되어야 초치료 요법으로 추천할 수 있음!!
• 내성률이 15% 이상으로 높은 지역에서는 clarithromycin을 포함하는 3제 요법은 H. pylori 제균율이 낮아 권장되지 않는다.

 

<국내 clarithromycin 내성률>

1995년	2003년	2005년
9%	13.8%	16.7%

 

• metronidazole의 경우 2018년 연구에서 내성률이 29%이었으며 내성이 있는 경우 기간을 늘리거나 높은 용량으로 사용 시 좋은 효과가 있다는 보고들이 있어 clearithromycin 내성률을 극복할 수 있는 대안이 될 수 있다.

 

1. 헬리코박터 파일로리 제균 치료의 적응증

 

1) 철결핍성 빈혈(iron deficiency anemia)

헬리코박터 파일로리 제균 치료는 원인 미상의 철 결핍성 빈혈 환자에서 혈색소를 증가시키는가?

- 일부 도움이 될 수 있다. (권고 강도:약함, 근거 수준: 매우 낮음)

 

특히 H. pylori 감염으로 인한 만성 위염은 철분 흡수에 반드시 필요한 위산 분비와 위 내 아스코르브산을 감소시킨다.

최근 발표된 메타분석에서 H. pylori 감염이 있는 군은 없는 군에 비하여 철 결핍성 빈혈이 동반될 교차비(OR)가 1.72 (95% CI, 1.23~2.42)로 높았다.

그러나 메타분석에 포함된 대부분의 연구가 소아와 청소년을 대상으로 한 연구였으며, 성인만을 대상으로 한 하위 분석에서는 OR 1.70 (95% CI, 1.01~2.85)으로 통계적인 유의성은 관찰되었으나 심한 이질성(heterogeneity)을 보였다.

 

2) 위선종 내시경 절제 후 상태

위선종의 내시경 절제 후 헬리코박터 제균 치료는 이시성 위암의 발생 예방에 도움이 되는가?

- 이시성 위암의 발생 예방을 위해 헬리코박터 제균 치료를 권고할 수 있다.(권고 강도:약함, 근거 수준: 낮음)

 

많은 연구들에 따르면 조기 위암의 내시경 절제술을 받은 환자에서 H. pylori 제균 치료 후 이시성 위암의 발생률이 감소하였다.

메타분석에서 위선종의 내시경 절제 후 이시성 위암의 발생 예방에 대한 제균 치료의 효과는 통계적으로 유의하였다(OR, 0.55; 95% CI, 0.34~0.92)

 

3) 기능성 소화불량증

헬리코박터 파일로리 양성인 기능성 소화불량증 환자에서 제균 치료는 장기적인 증상 개선에 도움이 되는가?

- 장기적인 관점에서 도움이 되기 때문에 권고할 수 있다.(권고 강도:약함, 근거 수준: 높음)

 

유럽의 Maastricht V 가이드라인과 미국과 캐나다 가이드라인에서는 소화불량증의 일차적인 치료로 H. pylori 제균 치료를 강력히 권고하고 있다.

기능성 소화불량증에서 H. pylori 제균 치료는 통계적으로 유의하게 증상을 개선시켰으나 14명의 소화불량증 환자들 중 1명에서 제균 치료로 증상이 호전되는 정도여서(NNT=14) 임상 효과가 크다고 보기 힘들고, 아시아 지역에서 수행된 연구들의 하위 분석 결과는 통계적으로 유의하지 않았다.

H. pylori 유병률이 높은 지역에서는 제균 요법과 관련된 비용과 부작용, 내성 균주의 출현 위험 및 재감염 위험이 유병률이 낮은 지역보다는 높을 것으로 생각되어 이번 지침에서는 소화불량증에서 H. pylori 제균 치료는 근거가 높음에도 불구하고 약한 권고를 하기로 결정하였다.

 

 

2019-01-01	[일반원칙]항생제 및 항원충제	고시 제2018-280호(약제)
1. 허가사항 범위를 초과하여 아래와 같은 기준으로 항생제(Amoxicillin,, Clarithromycin, Tetracycline) 및 항원충제(metronidazole)를 투여 시 요양급여를 인정함. - 아 래 - ○ 헬리코박터 파일로리(H.pylori) 감염이 확인된 다음의 환자에서 제균요법으로 투여하는 경우 - 다 음 - 가. 소화성궤양 나. 저등급 MALT(Mucosa Associated Lymphoid Tissue) 림프종 다. 조기 위암 절제술 후 라. 특발성 혈소판 감소성 자반증(idiopathic thrombocytopenic purpura) 2. 허가사항 범위를 초과하여 아래와 같은 기준으로 항생제(Amoxicillin, Clarithromycin, Tetracycline) 및 항원충제(metronidazole)를 투여 시 약값 전액을 환자가 부담토록 함. - 아 래 - 가. 헬리코박터 파일로리(H.pylori) 감염이 확인된 다음의 환자에서 제균요법으로 투여하는 경우 - 다 음 - 1) 위선종의 내시경절제술 후 2) 위암 가족력[부모, 형제, 자매(first degree)의 위암까지] 3) 위축성 위염 4) 기타 진료상 제균요법이 필요하여 환자가 투여에 동의한 경우 나. 헬리코박터 파일로리(H.pylori) 감염이 음성인 저등급 MALT(Mucosa Associated Lymphoid Tissue) 림프종 환자에게 제균요법으로 투여하는 경우

 

4) 만성 위축성 위염 및 장상피화생

헬리코박터 파일로리 양성이면서 위축성 위염, 장상피화생이 있는 경우 제균 치료를 하는 것이 위암 예방에 효과가 있는가?

 

H. pylori 제균 치료는 위암의 발생 위험을 줄인다고 알려져 있다. 하지만, 위축성 위염이나 장상피화생과 같이 전암성 병변을 가진 환자에서 제균 치료가 위암의 예방에 효과가 있는지에 대해서는 아직 논란의 여지가 있다.

Maastricht V 지침에서는 위축성 위염이나 장상피화생의 발생 전에 제균 치료를 함으로써 위암을 효과적으로 줄일 수 있다고 권고하고 있다.

즉, 위축성 위염이나 장상피화생에서 H. pylori 제균 치료를 권고하기에는 확실한 근거나 전문가 합의가 없어 추후 위축성 위염이나 장상피화생이 있는 일반 인구 집단에서 위암 예방에 H. pylori 제균 치료가 도움을 주는지에 대한 연구 결과가 축적된 후 재논의가 필요하다.

 

 

2. 헬리코박터 파일로리 제균 치료 방법

 

항생제의 항균력에 영향을 줄 수 있는 PPI의 산분비 억제능 등 다양한 인자들이 관련되나, 가장 중요한 요인은 항생제 내성, 특히 clarithromycin 내성 유무이다.

한국에서 clrarithromycin 내성률은 지난 10년 동안 점차 증가해왔으며 최근의 연구에서는 약 17-30%로 보고되었다.

제균율을 기준으로 할 때, H. pylori 제균 치료에서 intention-to-treat (ITT) 제균율이 적어도 80% 이상이 되어야 초치료 요법으로서 추천할 수 있다.

 

*추가:

케이캡 정

 

위의 regimen에는 소개되지 않았지만 PPI를 케이캡 정(tegoprazan)으로 대체 가능하다.

효능 효과	용법 용량
1. 미란성 위식도역류질환 치료	50 mg qd 4주간 효과 불충분한 경우 4주간 추가
2. 비미란성 위식도역류질환 치료	50 mg qd 4주간
3. 위궤양 치료	50 mg qd 8주간
4. 소화성 궤양 및/또는 만성 위축성 위염 환자에서의 헬리코박터 파일로리 제균을 위한 항생제 병용 요법	50 mg bid 7일간(항생제와 병용)

 

2021-11-01	Tegoprazan 경구제(품명: 케이캡정 50밀리그램)	고시 제2021-270호(약제)
허가사항 범위 내에서 아래와 같은 기준으로 투여 시 요양급여를 인정하며, 동 인정기준 이외에는 약값 전액을 환자가 부담토록 함. - 아 래 - 가. 미란성 및 비미란성 위식도역류질환의 치료 나. 위궤양의 치료

 

 

 

 

1) 표준3제요법

7일 표준3제요법의 ITT 제균율이 80%보다 낮아 초치료로 사용하기 위해서는 clarithromycin 감수성 검사를 도입하거나 다른 제균 치료를 선택할 것을 고려해야 한다.

 

치료기간에 따른 제균율 : 14일 땅땅 👍

14일 치료의 제균율이 7일이나 10일 치료에 비해 유의하게 높았으나(각각 P<0.01), 7일과 10일 치료의 제균율 간에는 유의한 차이가 없었다.

 

상기의 분석과 근거에 의하면 clarithromycin 내성 검사 없이 표준3제요법을 1차 제균 치료로 사용할 때는 14일 요법이 권장된다.

 

 

 

2) Bismuth 비포함 4제요법

 

① 순차 치료(sequential therapy)

최근 여러 외국 가이드라인에서 clarithromycin 내성률이 15% 이상인 지역에서는 bismuth를 포함하지 않는 4제요법(non-bismuth quadruple therapy)인 순차 치료나 동시 치료 또는 bismuth 4제요법을 1차 치료로 권장한다.

비교		결과
순차 치료 (10일)	표준3제요법	순차 치료가 표준3제치료에 비해 ITT 분석에서는 37% (95% CI, 1.21~1.52), PP 분석에서는 60% (95% CI, 1.40~1.93) 제균율이 높았다. 표준3제치료의 치료기간에 따른 결과는 표준3제치료 기간이 7일, 10일 일 때는 순차 치료의 제균율이 유의하게 높았으나, 14일로 치료기간을 연장하였을 때는 두 치료의 제균율은 유사하였다.
순차 치료 (10일)	bismuth 4제요법	두 치료의 제균율은 차이가 없었다. (RR, 0.79; 95% CI, 0.47~1.32 in ITT analysis; RR, 0.63; 95% CI, 0.27~1.49 in PP analysis) 하지만 포함된 환자수가 적고 국내 연구가 포함되지 않았다는 제한점이 있다.
순차 치료 (10일)	병합 요법 (hybrid therapy)	순차치료가 병합 요법에 비해 제균율이 낮았다. (RR, 0.36; 95% CI, 0.23~0.58 in ITT analysis; RR, 0.18; 95% CI, 0.10~0.35 in PP analysis) 하지만 포함된 환자수가 적고 국내 연구가 포함되지 않았다는 제한점이 있다.

 

결론: 국내 clarithromycin의 내성이 증가함에 따라 내성 검사 없이 1차 제균 치료를 하는 경우 10일 순차 치료를 권고한다.

 

② 동시 치료

동시 치료는 표준3제요법의 제균율 감소를 극복하기 위해 사용되는 bismuth 미포함 4제요법의 하나이다.

10일 동시 치료의 제균율은 ITT 분석 85%, PP 분석 91%였고, 14일 동시 치료의 제균율은 ITT 분석 86%, PP 분석 94%로 표준3제요법보다 높았고, 10일 동시 치료와 14일 동시 치료의 제균율은 차이를 보이지 않았다. 국내 연구에 대한 하위 분석에서 10일 동시 치료 제균율은 10일 동시 치료의 제균율 14일 동시 치료 제균율은 ITT 분석 79%, PP 분석 94%였으며, 투여 기간에 따른 제균율의 차이는 없었다.

비교		결과
동시치료 (10일, (14일)	표준3제요법	10일 동시 치료의 제균율(ITT 분석 85%, PP 분석 91%) 14일 동시 치료의 제균율(ITT 분석 86%, PP 분석 94%) 표준3제요법보다는 동시 치료의 제균율이 높았으나 치료 기간에 따른 제균율 차이는 보이지 않았다. 국내 연구에 대한 하위 분석에서도 10일 동시 치료의 제균율( ITT 분석 84%, PP 분석 92%) vs 14일 동시 치료의 제균율(ITT 분석 79%, PP 분석 94%)로 치료 기간에 따른 제균율 차이는 보이지 않았다.
동시치료 (10일)	순차치료 (10일)	제균율: 동시 치료 > 순차치료, 유의하게 높았으나 그 차이는 크지 않았다. (RR, 1.04; 95% CI, 1.00~1.08 in ITT analysis; RR, 1.04; 95% CI, 1.01~1.07 in PP analysis 이는 clarithromybin이나 metronidazole 중 하나에만 내성이 있을 경우 동시 치료가 더 효과적이기 때문이라고 생각된다. 실제로 clarithromycin에 내성이 있는 경우 동시 치료가 순차 치료에 비해 제균율이 더 높았다.
동시치료	bismuth 4제요법 (10일, 14일)	두 치료 방법의 제균율은 유의한 차이가 없었다. (RR, 1.05; 95% CI, 0.96~1.15 in ITT analysis; RR, 1.01; 95% CI, 0.97~1.06 in PP analysis)

 

결론: 내성 검사 없이 1차 치료를 고려하는 경우, 10일 동시 치료가 권장된다.

 

 

3) Clarithromycin 내성 검사에 기반한 표준3제요법

• Maastricht V 가이드라인에서는 clarithromycin의 내성이 15%를 초과하는 지역에서는 경험적 표준3제요법을 1차 치료로 사용하지 않을 것을 강력히 권고하고 있다.
• 우리나라의 경험적 헬리코박터 파일로리 감염 표준 3제요법의 제균율은 점차 감소하여 약 70% 정도이다.
• 우리나라에서 헬리코박터 파일로리 감염의 치료에 대한 새로운 전략이 필요한 시점이다.
• 헬리코박터 배양하고 항생제 감수성 검사 결과를 토대로 항생제를 선택하는 것이 이상적이지만 해당 균주는 배양 기간이 오래 걸리고 배양 환경이 까다로워 배양이 쉽지 않다.
• clarithromycin의 내성과 관련이 있다고 알려진 23s 리보솜 RNA의 점 돌연변이를 찾아내는 중합효소연쇄반응(PCR) 또는 염기 서열법을 이용하여 약제를 선택하는 방법이 대안이 될 수 있다.

결론: clarithromycin 내성 검사를 시행하고 내성이 없는 환자에게 표준3제요법을 권고한다.

 

 

4) Bismuth 4제요법

14일 표준3제요법, 10일 동시치료, 순차 치료와 유사한 1차 제균율을 보이나 약물 부작용이 높고 구제 요법으로 사용할 가능성이 있어 다른 제균 치료를 사용할 수 없는 경우에 1차 치료로 사용할 것을 권고한다.

 

데놀 정 300 MG

 

성분	tripotassium bismuth dicitrate as elemental bismuth 120 mg
함량	300 mg
부작용	동통, 구역, 구토, 위장작열감 대변 변색 or 검은색
주의	신부전 환자에서 금기

 

 

3. 헬리코박터 파일로리 제균 치료 실패: 구제요법

 

1) Bismuth 4제요법

• 1차 제균 치료로서 표준3제요법에 실패한 경우 2차 제균 치료로써 bismuth 포함 4제 14일 요법을 권고한다.
• 1차 치료로써 순차 치료 혹은 동시 치료에 실패한 경우 2차 제균 치료로서 bismuth 4제요법을 권고한다.

 

2) Levofloxacin 3제요법

• 1차 혹은 2차 치료로써 bismuth 4제요법에 실패한 경우 levofloxacin 포함 3제요법을 고려할 수 있다.

Bismuth 4제요법과 levofloxacin 3제요법을 직접 비교한 4개의 RCT의 메타분석에서 두 요법의 제균율에 유의한 차이는 없었다[165,175,176,182].

다만, ITT 분석에서는 levofloxacin 3제요법이 우월한 경향을 보였고(bismuth 4제요법 vs. levofloxacin 3제요법; RD, -0.06; 95% CI, -0.14~0.02), PP 분석에서는 bismuth 4제요법이 우월한 경향을 보였다(RD, 0.02; 95% CI, -0.05~0.10). 이는 bismuth 4제요법의 복약 순응도가 낮기 때문일 것으로 생각된다.

Levofloxacin 3제요법의 주요 제한점은 levofloxacin 내성이 있는 경우 제균 효과가 상당히 감소한다는 것이다. 👉 국내 levofloxacin의 내성률의 증가를 고려하였을 때 bismuth 4제요법이 바람직하다고 할 수 있다.

 

3) 기타 fluoroquinolone 3제요법

Fluoroquinolone 사이의 잠재적인 교차 내성이 있기 때문에 levofloxacin의 대안으로 기타 fluoroquinolone을 사용하는 것은 더욱 제한된다고 할 수 있다.

 

4) Fluoroquinolone 4제요법

Levofloxacin -bismuth 4제요법	levofloxacin bismuth PPI amoxicillin	bismuth와 levofloxacin의 상승 효과 기대 Maastricht V 가이드라인에서 bismuth 4제요법 실패 후에 사용할 수 있는 “고무적인 구제 요법”으로 제안 현재까지 발표된 문헌에 의하면 제균율은 상이한 결과를 보이고 있음(73~90%)
Levofloxacin 순차 요법	PPI + amoxicillin 👉 levofloxacin(500 mg qd) + PPI + amoxicillin + metronidazole	다양한 일차 3제요법에 실패한 환자를 대상으로 82.2~90.2%의 제균율 bismuth 4제요법 실패 후에 사용하기 위해서는 검증이 필요

 

 

5) Rifabutin 포함 요법

마이코부틴 캡슐 150 MG

 

PPI + amoxicillin+Rifabutin(150 mg bid or 300 mg qd) for 7-10일

 

Rifabutin 사용의 제한점

-높은 가격

-부작용(골수 독성)

-Mycobacterium tuberculosis에 대한 내성 유발 염려

 

6) 고용량 2제요법

amoxicillin의 혈중 최저 농도를 높게 유지하기 위하여 하루 3 g 이상, 하루 3회 이상 투약하는 것

한 RCT에서 1차례 이상 특정되지 않은 요법에 실패한 환자들을 대상으로 rabeprazole 20 mg qid, amoxicillin 750 mg qid for 14days → 제균율이 89.3% (50/56; 95% CI, 80.9~97.6%)

 

7) 동시 치료

비록 clarithromycin 포함 요법에 실패한 뒤에 clarithromycin을 다시 사용하는 것은 부적절하지만, 동시 치료는 clarithromycin과 metronidazole의 병용 요법이 clarithromycin 내성을 극복할 수도 있다는 측면에서 bismuth 4제요법 실패 후 구제 요법으로 선택될 수 있다. 그러나 근거 자료는 매우 부족한 상황이다.

 

 

특수군: 신부전 환자

많은 항생제가 신장으로 배설되기 때문에 헬리코박터 파일로리 환자의 제균요법을 신부전 환자에게 사용 시 감량 여부에 대해 생각해볼 수 있다.

2020년에 개정된 진료지침에도 해당 특수군에 대한 내용이 언급되지 않았으며 한 연구에 소개글에 혈액 투석을 받는 ESRD(말기 신장병)에게 헬리코박터 파일로리 감염에 대한 최적의 치료법이 확립되지는 않았다고 적혀있다. 각 용량을 신기능에 따라 감량한 low dose regimen에 대한 효과와 안전성을 조사한 연구 결과를 살펴보자.

We investigated the efficacy and safety of a 7-day omeprazole-based triple therapy with low doses of amoxicillin and clarithromycin (OAC) for eradication of H. pylori infection in ESRD patients receiving hemodialysis.

 

총 33명의 혈액투석 환자와 55명의 정상 신기능 환자를 대상으로 헬리코박터 제균 요법(ow-dose OAC)을 시행하였다.

ow-dose OAC: omeprazole 40 mg daily, amoxicillin 500 mg daily, and clarithromycin 500 mg daily

 

4주 뒤 헬리코박터 제균요법의 제균을 histological examination and rapid urease test로 정의하였다.

Eradication was successful in 83.4% of hemodialysis patients and 81.0% of non-uremic patients (p = 1.000)

 

결론: A 7-day triple therapy with a low-dose OAC regimen was effective and safe for eradication of H. pylori infection in hemodialysis patients.

 

다음은 CrCl<30 mL/min인 환자에서 용량을 감량한 연구이다.

Patients were divided into four groups on the basis of CrCl and were randomly assigned to one of the two different regimens: A 14-day standard triple therapy with 20 mg omeprazole bid, 1000 mg amoxicillin bid and 500 mg clarithromycin bid and a new sequential regimen with 20 mg omeprazole bid and 1000 mg amoxicillin bid both for 14 days, 500 mg ciprofloxacin bid for the first 7 days and 200 mg furazolidone bid for the last 7 days. Doses of amoxicillin, clarithromycin and ciprofloxacin were reduced to 50% in the cases of CrCl <30 mg dl−1.

* 문헌에서는 CrCl을 mg/dL로 표시하고 있는데 serum creatinine의 표현과 헷갈린 것 같다...ㅎ mL/min으로 받아들이면 될 것 같다.

 

lexicomp 상 권장되는 각 항생제별 renal dosing(2021.12.19 기준)

성분명	normal (제균 요법)	adjustment
Amoxicillin	1 g bid	CrCl<30: 500 mg bid HD: 500 mg qd-bid
Clarithromycin*	500 mg bid	CrCl<30: 250 mg bid or 500 mg qd HD: 250 mg bid or 500 mg qd
Metronidazole	500 mg tid	No adjustment
Levofloxacin	500 mg qd	CrCl 20-50: 초회 500 mg qd → 250 mg qd CrCl<20: 초회 500 mg qd → 250 mg qod HD: 초회 500 mg qd → 250 mg qod or 125 mg qd(순응도 개선)

*: No pharmacokinetic data in hemodialysis/peritoneal dialysis patients; recommendations are based on expert opinion only.

 

 

reference:

1) 정혜경, et al. "한국인 헬리코박터 파일로리 감염 치료 근거 기반 임상진료지침 개정안 2020." (2020): 261-287.

2) Seyyedmajidi, Mohammadreza, et al. "Correlation between creatinine clearance and Helicobacter pylori infection eradication with sequential and triple therapeutic regimens: a randomised clinical trial." Arab Journal of Gastroenterology 12.3 (2011): 150-153.

3) Chang, Won-Chul, et al. "Helicobacter pylori eradication with a 7-day low-dose triple therapy in hemodialysis patients." Clinical and experimental nephrology 14.5 (2010): 469-473.