steroid induced hyperglycemia, 스테로이드 유발 고혈당, steroid-induced diabetes mellitus (SIDM)(3)

 

 

치료-2. oral hypoglycemic drug

 

스테로이드 치료는 temporary/tapering 하는 특징을 가지고 있기 때문에 GC induced hyperglycemia 관리를 위해 고려되는 혈당 강하제는 immediately acting/long duration of action 특징이 이상적이다. 하지만 경구 혈당강하제 중에선 위의 특징에 모두 부합하는 약제는 없다. 

 

 

1. insulin secretagogues : sulfonylurea
2. insulin sensitizer agents : metformin, thiazolidinedione
3. incretins and glifozin : DPP-4 inhibitor, GLP-1 agonist
4. New agent : SGLT2 inhibitor

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Sulfonylurea(SU)

: 췌장의 β 세포에서 인슐린 분비를 촉진, 말초 세포에서 포도당 재흡수를 촉진

 

• long acting SU의 경우 therapeutic response는 신장 이식 환자에게서 25% 정도로 나타남
• 하지만 therapeutic window가 좁기 때문에 short-term steroid(특히 오전 1회 steroid 복용) 관리를 위해 복용하기엔 저혈당 위험성이 증가됨
• 하루 2회 이상 intermediate acting steroid 복용 환자 혹은 dexamethasone, 관절 내 GC 투여 환자의 경유, 저혈당 위험성을 항상 모니터링하며 long acting SU 고려할 수 있음

 

 

<국내 유통되는 Sulfonylurea>¹

분류	성분명	상품명	Pharmacokinetic²
			onset	peak	duration
Short acting	Glipizide	다이그린 정 5 MG	-	1-3 hr	12-24 hr
	Gliclazide	디아미크롱 서방정³ 30/60 MG 글리클라짓 정 80 MG	-	서방정 :  ~ 6 hr 일반정 : 4-6 hr	서방정 : 24 hr
Long acting	Glimepiride	아마릴 정 1/2/4 MG (metformin과 복합제 有)	-	2-3 hr	24 hr
	Glibenclamide	다이놀 정 5 MG (metformin과 복합제 有 : 글루코반스 정)	15-60 min	2-4 hr	≤ 24 hr
	Chlorpropamide	코바야시카코  클로르프로파미드 정 250 MG (희귀의약품)	1 hr	3-6 hr	24 hr

 

¹: 약학정보원 KPIC 약효 분류

²: lexicomp

³: long acting으로 분류

 

 

Metformin

: insulin sensitivity 증가, gluconeogenesis 감소

 

• 당뇨 기저력이 없는 환자, 즉 1차 예방 약제로 metformin의 유효성이 입증됨
• 하지만 steroid therapy를 받는 많은 환자들이 저산소증/신부전 등의 morbidity를 가지고 있을 확률이 높고, 이는 metformin의 금기에 해당하므로 주의

 

<metformin 국내 허가사항 상 신장애 환자 권고사항>

 

이 약은 stage 3a의 중등도(moderate) 신장애 환자(크레아티닌 청소율 [CrCl] 45≤~<60mL/min 또는 사구체 여과율(GFR) 45≤~<60mL/min/1.73㎡) 중, 유산산증 위험을 증가시킬 만한 다른 증상을 동반하지 않은 경우 다음과 같은 용량 조절에 의해서 사용할 수 있다.

- 시작용량은 1일 1회 500mg 또는 850mg을 투여한다. 1일 최대 투여 용량은 1000mg으로, 2회로 분할하여 투여한다. 신기능을 3-6개월마다 면밀히 관찰해야 한다. 크레아티닌 청소율 또는 사구체 여과율이 45ml/min 또는 45ml/min/1.73㎡ 미만으로 저하될 경우, 이 약의 투여는 즉각 중단되어야 한다.

CrCl or GFR	권고사항
45≤ <60 mL/min[mL/min/1.73㎡]	용량 조절에 의해서 사용 가능 (500-850 mg qd로 시작, max : 1000 mg/day)
< 45 mL/min[mL/min/1.73㎡]	즉각 중단

 

 

thiazolidinedione

: 인슐린 분비에는 거의 영향을 주지 않음, 골격근과 지방조직에서 인슐린 작용을 증진시키는 PPAR-ɣ receptor의 리간드로 작용 (insulin sensitivity ⇑)

 

• 지방세포와 골격근에서 glucocorticoid의 대사 작용에 antagonistic effect를 가지고 있기 때문에 장기 SIDM(steroid induced DM)의 치료제로 사용되어왔음
• 하지만 약제의 부작용을 무시할 수 없기 때문에 사용에 주의해야 함(ex 수분 저류, 부종, 골절)

성분명	상품명	식별	참고
Lobeglitazone (국내 개발 신약)	듀비에 정 0.5 MG		PPAR-ɣ receptor의 리간드로의 작용 이외에 각 약물마다 고유의 safety profile을 가지고 있음. (특히 부작용 측면에서 공통적인 것도 있으나 약물 개별적인 것도 존재함.)
Pioglitazone	액토스 정 1 5/30 MG

Unique effect : hepatotoxicity	Class effects : edema, Hb reduction, weight gain, lipid profile alteration
Of the unique effects, the best characterized is hepatotoxicity, which has been associated specifically with troglitazone to date.  Studies with rosiglitazone and pioglitazone indicate that hepatotoxicity is not a class effect.	Class effects include edema, slight reductions in hemoglobin and hematocrit (due to hemodilution), weight gain and alterations in plasma lipid profiles.

<alteration in plasma lipid profile_thiazolidinedione>

 

(왼쪽) Increase in mean (SE) high‒density lipoprotein (HDL)‐cholesterol in patients treated with rosiglitazone for 10 months ( n =534), (오른쪽) Decrease in mean (SE) total cholesterol:high‒density lipoprotein (HDL)‒cholesterol ratio in patients treated with rosiglitazone for 18 months ( n =534)

 

DPP-4 inhibitor/GLP-1 agonist

: 포도당 의존성 인슐린 방출 증가, 글루카곤 분비 억제, 말초 조직으로의 포도당 흡수 증진, 위 배출 속도 증가

 

• 특히 quick onset of action과 식후 혈당 조절 능력, hypoglycemia의 위험도가 낮다는 특징으로 1차 선택 치료제로 고려할 수 있음
• GC induced DM 예방 약제로 Sitagliptin 100 mg qd의 유용성을 평가하기 위한 임상이 진행 중임.(NCT00721552)

 

 

SGLT-2 inhibitor

: 인슐린 비의존적인 메커니즘, 포도당의 소변으로의 배출을 증가, 체중 감소 효과(300 kcal/day)

 

Empaglifozin 10 mg qd	compared to NPH-insulin is a safe, effective and resource sparing treatment for GIDM, it has the potential to improve the situation for affected patients and have health economic benefits.
Dapagliflozin 10  mg qd	Dapagliflozin did not result in better glycaemic control compared with placebo in participants with prednisone‐induced hyperglycaemia during acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease.

 

성분명	상품명	식별
Empagliflozin	자디앙 정 10 MG
Dapagliflozin	포시가 정 10 MG

 

 

reference :

1) Tamez-Pérez, Héctor Eloy, et al. "Steroid hyperglycemia: Prevalence, early detection and therapeutic recommendations: A narrative review." World journal of diabetes 6.8 (2015): 1073.

2) Lebovitz, Harold E. "Differentiating members of the thiazolidinedione class: a focus on safety." Diabetes/metabolism research and reviews 18.S2 (2002): S23-S29.

3) Klarskov, Carina Kirstine, et al. "Study rationale and design of the EANITIATE study (EmpAgliflozin compared to NPH Insulin for sTeroId diAbeTEs)-a randomized, controlled, multicenter trial of safety and efficacy of treatment with empagliflozin compared with NPH-insulin in patients with newly onset diabetes following initiation of glucocorticoid treatment." BMC Endocrine Disorders 20.1 (2020): 1-11.

4) Gerards, Maaike C., et al. "Dapagliflozin for prednisone‐induced hyperglycaemia in acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease." Diabetes, Obesity and Metabolism 20.5 (2018): 1306-1310.