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Valproate, agitation & delirium prophylaxis, 섬망 동요 예방

기미개미 2021. 1. 24.

 

<Valproate 국내 허가사항>

오르필 시럽 뇌전증[결신발작(소발작), 부분발작(초점발작), 정신운동성발작 및 혼합발작]과 뇌전증에 뒤따르는 성격·행동장애의 예방과 치료
바로인 주사

1. 뇌전증[결신발작(소발작), 부분발작(초점발작), 정신운동성발작 및 혼합발작]과 뇌전증에 뒤따르는 성격·행동장애의 예방과 치료

2. 수술후 및 외상후의 발작

 

  • Valproate therapy was associated with a reduction in agitation, delirium, and concomitant psychoactive medication use within 48 hours of initiation.
  • Median maintenance dose = 1500 mg/day(23 mg/kg/day)
  • Valproate day 3, significantly decreased → incidence of agitation (96% vs 61%,P< .0001) and delirium (68% vs 49%,P= .012) 
  • Hyperammonemia (19%) and thrombocytopenia (13%) were the most commonly observed adverse effects.

 

발프로산 섬망 예방 요법

Methods

Efficacy outcomes

  • valproate 시작 2일 전~시작 후 7일간 또는 중단될 때까지(둘 중 빠른 날짜)까지 수집
  • Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS) scores ≥1: agitation day
  • Sedation-Agitation Scale (SAS) scores ≥5: agitation day
  • The Confusion Assessment Method for the ICU (CAM-ICU) at least 1 positive: delirium day

 

Safety outcomes

  • Hepatotoxicity : Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM)으로 평가
  • ALT > 3 X (정상상한치) ;> 120 U/L
  • ALP > 2 X (정상상한치) ;> 234 U/L
  • Total bilirubin > 2 X (정상상한치) ;> 2 mg/dL

▶Hematologic toxicity

  • leukocyte count < 4200 cells/mm³
  • ANC(absolute neutrophil count) < 2400 cells/mm³
  • PLT < 140,000 cells/mm³ or basal PLT의 50% 이하

Hyperammonemia

  • > 60 μmol/L

Pancreatitis

  • serum lipase > 3 X (정상상한치); > 189 IU/L & in the presence of clinical symptoms

 

Results

 

Valproate, agitation & delirium prophylaxis, 섬망 동요 예방 - 발프로산 섬망 예방 요법 - Results

- Median maintenance dose = 1500 mg/day(23 mg/kg/day)

- Route of administration : IV & enteral

 

 

Valproate, agitation & delirium prophylaxis, 섬망 동요 예방 - 발프로산 섬망 예방 요법 - Results

  • The incidence of agitation increased from 73% on valproate day −2 to 80% on valproate day −1 and to 96% on valproate day 1. The incidence of agitation significantly decreased following the initiation of valproate to 61% on valproate day 3 ( P < .0001).
  • The incidence of delirium exhibited a similar trend, occurring in 41% of patients on valproate day −2, 51% on valproate day −1, and 68% on valproate day 1. The incidence of delirium also decreased by valproate day 3 (49%, P = .012).

 

Valproate, agitation & delirium prophylaxis, 섬망 동요 예방 - 발프로산 섬망 예방 요법 - Results

- opioid 투여받는 환자 비율이 valproate day1에 비해 day3 때 감소됨 (77% vs 65%. p=0.02)

- median daily fentanyl equivalents 감소됨. (1347 vs 800 mcg/day, p=0.04)

- dexmedetomidine과 qeutiapine 투여받는 환자 비율이 valproate day1에 비해 day3 때 감소됨 (각각 47% vs 24%, P = 0.004, 49% vs 35%, P = 0.04)

 

Valproate, agitation & delirium prophylaxis, 섬망 동요 예방 - 발프로산 섬망 예방 요법 - Results

- 대부분의 환자(79%)는 valproate 치료 전/후로 간 기능 검사를 받음

- 한 환자에서 ALP 증가가 관찰되었으며 RUCAM score =4로 valpraote와의 상관성이 매우 높음

- 한 환자에서 total bilirubin의 상승이 관찰되었지만 RUCAM score =1로 valproate와의 상관성이 낮음

- 모든 환자가 valproate 치료 전/후로 CBC 모니터링을 받음

- 가장 흔한 혈액학적 부작용은 thrombocytopenia이며 그중 한명이 valpratoe 치료를 중단함

- 2명의 환자(5%)가 neutropenia가 발병하였지만 valpraote를 중단하지는 않음

- 32명의 환자(60%)가 암모니아 수치 모니터링을 받았고 그중 6명(19%)가 고암모니아혈증을 경험함. 그 중 4명의 환자가 복용을 중단하였음.

 

 

Discussion

Agitation 관리를 위한 적절한 용법용량

  • Daily maintenance doses were slightly higher than those previously reported. (ex. 500 mg bid, 250 mg qid, 750 mg tid, 1000 mg qd 등)[1]
  • The optimal dosing regimen for valproate in the ICU—and whether loading doses are beneficial—is not answered by our research and should be addressed in future studies.

모집단 별 valproate 효과

  • traumatic brain injury : behevior disorder 치료 ⇒ the overall quality of data is low & TBI 이후 발작 예방을 위해 valpraote 사용은 오히려 mortality 증가(13.4% in the valproate group vs 7.2% in the phenytoin group; P = 0.07; relative risk, 2.0; 95% confidence interval, 0.9-4.1) 👉 limitation : the study was not powered to assess mortality
  • dementia :  90,000 명 이상의 case-control study를 통해 valproate의 사용과 사망률과 관련이 없음을 발견, NICE guideline에 관련 권고사항임 ⇒ It should be emphasized that data dexcribing valproate use in these patient populations cannot be generalized to ICU patients. 

Valproate, agitation & delirium prophylaxis, 섬망 동요 예방 - 발프로산 섬망 예방 요법 - Discussion
Dementia Assessment, management and support for people living with dementia and their carers, NICE guideline 2018

Hyperammonemia

  • 환자의 19%에서 발생한 가장 흔한 부작용
  • urea cycle interference by valproate & valproyl-CoA
  • 고암모니아혈증과 valproate dose, serum concentration, duration of therapy와의 일관된 상관관계는 설명되지 않았음 

Thrombocytopenia

  • 이 연구에서 환자의 13%가 경험한 흔한 부작용임
  • valpratoe-treated psychiatric inpatient의 5-28%가 혈소판저하증 발생
  • valproate induced thrombocytopenia는 dose dependent → bone marro suppression and/or autoantibody formation

Total serum valpratoe concentration

  • A total valproate serum concentration of 50 to 125 mg/L is recommended by the American Psychiatric Association's guidelines for the treatment of patients with bipolar disorder, but this reference range has not been validated for ICU agitation 
  • valpraote는 단백결합 비율이 높으므로(>90%) freaa fraction는 알부민 농도에 영향을 받음
  • Future research should attempt to correlate clinical effect and toxicity with free and total serum valproate concentrations

 

reference : 

1) Bourgeois, James A., et al. "Adjunctive valproic acid for delirium and/or agitation on a consultation-liaison service: a report of six cases." The Journal of neuropsychiatry and clinical neurosciences 17.2 (2005): 232-238.

2) Gagnon, David J., et al. "Valproate for agitation in critically ill patients: a retrospective study." Journal of critical care 37 (2017): 119-125.

 

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