다제내성 그람 음성균(multidrug resistance in Gram-negative bacilli, MDR-GNB): ESBL 생성 장내세균속(Enterobacteriacieae)

다제내성 그람음성균 종류

• Extended spectrum beta-lactamase (ESBL) 생성 장내세균속(ESBL-producing Enterobacteriacieae)
• 다제내성 녹농균(multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa, MRPA)
• 다제내성 아시네토박터 바우마니균(multi-drug-resistant Acinetobacter baumannii, MRAB)
• 카바페넴 내성 장내세균속균종(carbapenem-resistant Enterobacteriaceae, CRE)

* 특히 CRE 중 카바페넴분해효소 생성 장내세균속균(carbapenemase-producing Enterobacteriacieae, CPE)는 카바페넴을 직접 분해할 수 있는 효소(KPC, GES, NDM-1, VIM, IMP, OXA-48 등)를 생성할 수 있는 유전자를 가진 CRE를 의미하는데, 플라즈미드 등을 통해 다른 균주에 내성을 전달할 수 있는 가능성이 있어 특히 더 주의를 요한다.

 

Bacterial conjugation: wikipedia

 

 

 

1. Extended-spectrum beta-lactamase 생성 장내세균(ESBL-producing Enterobacteriaceae)

대장균(E. coli), 폐렴간균(Klebsiella pneumoniae), Klebsiella oxytoca, Proteus mirabilis 등의 장내세균(Enterobacteriaceae)에서 extendedspectrum beta-lactamase을 생성하여 3세대 cephalosporin계 항생제 내성을 나타낸다.

🖐ESBL이란?

penicillins, cephalosporins, and aztreonam을 불활성화함

non-β-lactam계열인 ciprofloxacin, trimethoprim-sulfamethoxazole, gentamicin 등은 불활성화할 수 없음

하지만 ESBL 유전자를 가진 유기체들은 종종 광범위한 항생제에 대한 내성을 매개하는 추가적인 유전자를 가지고 있을 확률이 높음

이때,의 종류와 생성 정도에 따라 cefotaxime, ceftazidime, cefepime의 최소억제농도(minimal inhibitory concentration, MIC)가 다를 수 있다.

현재 phenotypic method for confirmatory ESBL testing을 승인한 Clinical and Laboratory Standards Institute은 없다.

ESBL 표현형 시험을 수행하지 않은 실험실이 있는 병원의 경우, E. coli, K. pneumoniae, K. oxytoca, or P. mirabilis의 ESBL 생성 여부 확인을 위해 " ceftriaxone MIC > 2 mcg/mL"을 사용해야 한다.

 

🖐ESBL 종류

종류	특징
CTX-M형	ceftazidime에 대한 가수분해 활성이 cefotaxime에 비해 강하거나 비슷한 TEM 혹은 SHV형 ESBL과 달리 cefotaxime에 대한 활성이 ceftazidime에 비해 상대적 으로 강한 특성이 있다.[4] CTX-M-β-lactamases는 TEM, SHV형 ESBL 과는 다소 연관이 적은 것으로 보고 되고 있으며, TEM, SHV 형 ESBL gene과는 40% 이하의 homology를 갖고 있는 것으 로 보고 되었다.
SHV형	cephamycin 및 carbapenem에는 활성이 없으며, clavulanic acid에 의하여 활성이 억제되는 특성이 있 다. TEM-1, SHV-1의 아미노산 중 1~4개가 유전자의 점 변이 (point mutation)에 의하여 다른 아미노산으로 치환됨으로써 TEM-1, TEM-2, TEM-3, SHV-1, SHV-2, SHV-3 등으로 새로운 형들이 보고된다
TEM형

 

 

ESBL-producing Enterobacteriaceae과 cephalosporine계 항생제

[2] 2015년	MIC가 감수성 범위라고 할지라도 중증 감염에서 cephalosporin계 항생제를 사용하는 경우 치료 실패 위험성이 높으므로 ESBL (+) pathogen의 경우 cephalosporin계 항생제 내성으로 간주하는 것이 안전하다. 예외적으로 cefepime에 감수성이 있는 경우가 많아 치료 약제로 고려해볼 수 있지만 MIC > 2 mcg/mL의 경우 치료 실패 가능성이 높으므로 주의한다.
[6] 2021년	cefepime의 감수성이 입증되더라도 사용을 피한다. 경험적으로 사용 중에 ESBL 감수성 결과가 밝혀졌지만 임상적으로 개선되고 있다면 항생제 요법 변화나 연장은 필요하지 않다. 침습적 ESBL(+) pathoegen 치료에서 cefepime vs carbapenem 비교한 23명의 환자를 대상으로 한 RCT에서 결과의 차이가 없거나 더 나쁜  결과를 입증했다. 또한 ESBL이 존재할 때 cefepime MIC test는 부정확하거나 재현성이 떨어질 수 있다.

 

ESBL-producing Enterobacteriaceae과 piperacillin/tazobactam

[2] 2015년	국내에서 분리되는 ESBL 생성 장내세균의 piperacillin/tazobactam(이하 pip/tazo)에 감수성은 약 60-70%에 달한다.(2015 발간된 문헌 기준) 후향적 연구에서 pip/tazo 감수성균에서 carbapenem vs pip/tazo 사용 시 비열등성을 보여주었지만 cephalosporin계 항생제와 마찬가지로 inoculum effect를 보이므로 중증 감염에서 사용 시 주의한다.
[6] 2021년	pip/tazo의 감수성이 입증되더라도 사용을 피한다. 경험적으로 사용 중에 ESBL 감수성 결과가 밝혀졌지만 임상적으로 개선되고 있다면 항생제 요법 변화나 연장은 필요하지 않다. ESBL(+) pathoegen에서의 혈류 감염에 대한 RCT에서 carbapenem과 비교하여 부정적인 결과를 나타냈다. 침습적 ESBL(+) pathoegen 치료에 있어서 pip/tazo는 ESBL의 발현을 증가시킬 가능성이 있으며 다양한 β-lactamases의 출현을 야기할 수 있다.  또한 ESBL이 존재할 때 pip/tazo MIC test는 부정확하거나 재현성이 떨어질 수 있다.

- inoculum effect

: 균주 수가 100배 이상 증가하면(10⁵ cfu/mL에서 10⁷ cfu/ mL로) MIC가 8배 이상 증가

: 농양을 동반한 복강 내 감염, 중증 폐렴

 

ESBL-producing Enterobacteriaceae과 amikacin

[2] 2015년	국내에서 분리되는 ESBL 생성 장내세균의 amikacin에 감수성은 약 90% 이상에 달한다.(2015 발간된 문헌 기준) 따라서 경험적 투여로 pip/tazo + amikacin 병용을 고려해볼 수 있다.
[6] 2021년	single-dose aminoglycosides ESBL-E 방광염에 사용할 수 있다. 대부분이 신장에서 활동형으로 제거된다. 단일 정맥 투여 방법은 적은 독성으로 방광염에는 효과적이지만, 강력한 실험 데이터는 부족하다.

 

ESBL-producing Enterobacteriaceae과 ciprofloxacin 또는 SMX/TMP

[2] 2015년

각 항생제에 감수성을 보이는 요로 감염의 치료를 위해 고려할 수 있다.

[6] 2021년

SMX/TMP: uncomplicated cystitis caused by ESBL-E에 1stl line으로 사용할 수 있다. pyelonephritis and cUTIs caused by ESBL-E에 사용할 수 있다. 높은 소변 농도 달성 가능하다. Ciprofloxacin, levofloxacin: pyelonephritis and cUTIs caused by ESBL-E에 사용할 수 있다. 높은 소변 농도 달성 가능하다. (1) susceptibility to the oral agent is demonstrated, (2) patients are afebrile and hemodynamically stable, (3) appropriate source control is achieved, and (4) there are no issues with intestinal absorption 위의 조건을 만족 시 oral fluoroquinolones and trimethoprim-sulfamethoxazole, these agents are reasonable treatment options for patients with ESBL-E infections

 

 Clinical Infectious Diseases 72.7 (2021): e169-e183.

 

Suggested dosing of antibiotics for the treatment of extended-spectrum β-lactamase producing Enterobacterales (ESBL-E) infection (2021)

Agent	Adult Dosage (assuming normal renal and liver function)
Amikacin	Cystitis: 15 mg/kg/dose1 IV once All other infections: 20 mg/kg/dose* IV x 1 dose, subsequent doses and dosing interval based on pharmacokinetic evaluation
Amoxicillin-clavulanate	Cystitis: 875 mg (amoxicillin component) PO q12h
Ciprofloxacin	400 mg IV q8h or 750 mg PO q12h
Ertapenem	1 g IV q24h, infused over 30 minutes
Fosfomycin	Cystitis: 3 g PO x 1 dose
Gentamicin	Cystitis: 5 mg/kg/dose* IV once All other infections: 7 mg/kg/dose* IV x 1 dose, subsequent doses and dosing interval based on pharmacokinetic evaluation
Imipenem-cilastatin	Cystitis (standard infusion): 500 mg IV q6h, infused over 30 minutes All other infections (extended-infusion): 500 mg IV q6h; infused over 3 hours
Levofloxacin	750 mg IV/PO q24h
Meropenem	Cystitis (standard infusion): 1 g IV q8h All other infections (extended-infusion): 2 g IV q8h, infused over 3 hours
Nitrofurantoin	Cystitis: Macrocrystal/monohydrate (Macrobid®) 100 mg PO q12h
Tobramycin	Cystitis: 7 mg/kg/dose* IV x 1 dose All other infections: 7 mg/kg/dose* IV x 1 dose; subsequent doses and dosing interval based on pharmacokinetic evaluation
Trimethoprim-sulfamethoxazole	Cystitis: 160 mg (trimethoprim component) IV/PO q12h Other infections: 8-10 mg/kg/day (trimethoprim component) IV/PO divided q8- 12h; maximum dose 320 mg PO q8h

* Recommend using adjusted body weight for patients >120% of ideal body weight for aminoglycoside dosing.

 

<실제 ESBL-producing Enterobacteriacieae>

 

 

reference:

1) 박선희. "의료기관에서의 다제내성균 관리." Journal of the Korean Medical Association 61.1 (2018): 26-35.

2) 강철인. "다제내성 그람음성균 감염의 항생제 치료." Korean Journal of Medicine (구 대한내과학회지) 88.5 (2015): 502-508.

3) Ruppé, Étienne, Paul-Louis Woerther, and François Barbier. "Mechanisms of antimicrobial resistance in Gram-negative bacilli." Annals of intensive care 5.1 (2015): 1-15.

4) 배일권, et al. "국내에서 분리된 Esherichia Coli와 Klebsiella pneumoniae의 CTX-M 형 Extended-Spectrum β-Lactamase 생성 현황." 대한임상미생물학회지 7.1 (2004): 48-54.

5) Kim, Yun-Tae, et al. "Characterization of Extended-Spectrum-$\beta $-Lactamase Genotype TEM, SHV and CTX-M from Clinical Isolates of Klebsiella pneumoniae and Comparison with Antibiotic Susceptibility Test." Biomedical Science Letters 11.3 (2005): 389-396.

6) Tamma, Pranita D., et al. "Infectious Diseases Society of America guidance on the treatment of extended-spectrum β-lactamase producing Enterobacterales (ESBL-E), carbapenem-resistant Enterobacterales (CRE), and Pseudomonas aeruginosa with difficult-to-treat resistance (DTR-P. aeruginosa)." Clinical Infectious Diseases 72.7 (2021): e169-e183.