간경변환자(Liver cirrhosis) 관련 응고 장애 시 Vitamin K, coagulopathy, phytonadione

Pharmacy and Therapeutics 44.3 (2019): 131.

고전적으로 간경변과 관련된 응고장애는 주로 출혈 장애로 정의되었다. 그러나 최근 여러 연구에 따르면 간경변 환자들은 출혈과 응고(bleeding and clotting) 위험이 모두 높아진다는 결과가 나오고 있다.

이러한 응고 기전의 변화는 간경변 환자에서 응고 인자의 합성 능력이 감소되기 때문이다. 비타민K는 종종 간경변 환자의 연장된 prothromin time(PT)를 교정하기 위해 사용된다.

하지만 이러한 관행은 잘 정의되어 있지 않고 그 효과도 의심스럽다. 이번 소개할 문헌은 간경변 응고 장애를 교정하는 데 비타민K의 효과를 평가한 것이다. 1981-2017년 사이에 발표된 데이터를 검토하였다.

The available literature regarding the use of vitamin K in cirrhosis is limited, and the research published so far does not appear to support its use. The routine uses of vitamin K to correct PT/international normalized ratio in hepatic cirrhosis should be avoided unless further studies can demonstrate true clinical benefit.

 

 

1. Case report

 

 

2. Overveiw of the coagulation cascade in cirrhosis

1) Hemostatic Changes in Cirrhosis

 

지혈 불균형(hemostatic imbalance)이 발생할 수 있는 6가지 기전

1. decreased synthesis of procoagulant and anticoagulant proteins by the liver
2. impaired clearance of activated coagulation factors
3. platelet disorders
4. nutritional deficiency
5. fibrinolysis with dysfibrinogenemia
6. disseminated intravascular coagulation (DIC)

 

2) Decreased Synthesis and Impaired Clearance of Clotting Factors

간경변 시 초기 casecade(the procoagulant side) 및 항응고 단백질(the anticoagulant side) 부분의 변화가 발생한다.

 

the anticoagulant side	the procoagulant side
There is a reduction in the synthesis of preactivated factors II, V, VII, IX, X, and XI.	There is a decrease in antithrombin III and proteins C and S, with an increase in factor VIII and von Willebrand factor.

 

간은 거의 대부분의 응고 인자 전구체의 합성을 하고 있기 때문에 간경변 환자들은 응고 인자 VIII를 제외한 모든 불활성 응고 인자의 순환 농도를 감소시킨다. *Factor VIII is also produced extrahepatically in endothelial cells.

간경변 환자에서는 응고 인자 VIII는 다른 응고 인자처럼 간 청소율에 영향을 받기 때문에 상대적으로 상승되어 있다.

 

3) Platelet Disorders

거대비장(splenomegaly)는 간경변의 또 다른 징후이다. 비장의 확대로 인해 혈소판 수치가 감소하는데 일반적으로 100,000/mm³ 이하로 감소한다. 30,000~40,000/mm³ 이하인 경우는 드물다.

 

4) Nutritional Deficiency

영양 결핍은 간경변 환자, 특히 담도 질환이 동반된 환자에서 흔하다. 담즙 생성과 흐름의 감소는 장내 담즙염의 농도(intraluminal concentrations of biliary salts) 감소를 야기한다. 이는 지용성 비타민(비타민K 포함)의 감소를 야기하며 비타민K는 factors II, VII, IX, and X 의 합성에 영향을 미친다.

 

5) Fibrinolysis, Dysfibrinogenemia, and Disseminated Intravascular Coagulopathy

만성 간부전 환자에서 fibrinolysis and dysfibrinogenemia는 지혈 불균형을 초래하는 또 다른 메커니즘 중 하나이다. tissue plasminogen activator의 간 청소율 감소로 fibrinolysis가 발생하며 결과적으로 혈전 분해가 발생한다.

간경변 환자는 혈관 내 섬유소 침착이 광범위하게 일어나는 질환인 DIC에 걸릴 위험이 높다. DIC는 혈관 내 응고 및 섬유분해를 가속화하고 있는 중증 간질환 환자의 30%에서 나타낸다. DIC는 보통 패혈증과 함께 발생한다.

 

6) Coagulation Tests in Cirrhosis

앞서 언급한 바와 같이 간경변 환자의 응고 검사(PT, INR, aPTT)는 증가되어 있다. 특히 INR의 증가는 간경변의 중증도를 반영한다는 것을 발견했다. Child-Pugh class C cirrhosis가 INR이 가장 높았으며 mean 값은 1.5였다. aPTT도 3-7초 정도 연장되었지만 중증도의 선형적인 관계는 보이지 않았다.

 

 

3. Overview of vitamin K

1) Vitamin K “Pharma-K-netics”

Vitamin K has two forms: phytonadione or phylloquinone (vitamin K1) and menaquinone (vitamin K2)

• 비타민K1은 녹색 잎이 많은 채소, 과일, 기름, 견과류를 포함한 동물과 식물성 공급원에서 발견되며, 하루 평균 섭취량은 100 mcg/dL
• 비타민K2는 박테리아 식물에 의해 합성되며 우리의 간 조직에서 발견됨

비타민 K 저장은 내인성 세균에 의해 생성되는 menaquinone과 일일 섭취량에 의해 유지된다.

비타민 K 결핍은 소장 질환이나 담도 폐쇄 등을 통한 흡수 감소의 결과이다. 혹은 항생제나 설사로 인해 menaquinone을 합성하는 위장 세균의 감소 때문일 수 있다.

비타민K는 경구, 정맥주사, 피하주사, 근육주사로 투여할 수 있으며 일반적인 복용량은 1-10 mg PO, 0.5-10 mg IV이다. IM이나 SC의 경우 혈종의 위험이나 흡수 가변성 때문에 응급 상황에서는 권장하지는 않는다.

흡수	absorbed in the small intestine in the presence of bile
대사 및 배설	metabolized by the liver before being excreted in either urine or feces.
작용시간	PO vitamin K : 6-10 hours, with a peak effect around 24-48 hours IV vitamin K : 1-2 hours, with a peak effect occurring between 12-24 hour
반감기	26-190 hours

 

4. Vitamin K in cirrosis

The administration of vitamin K to attempt to reverse an elevated INR in a patient with cirrhosis has been a routine practice throughout the U.S. for over four decades. The rationale for this decision, even in the face of minimal evidence of any benefit, is likely based upon two simple but somewhat flawed tenets.

First, despite evidence to the contrary, it is often thought that patients with cirrhosis are categorically vitamin K-deficient. Second, there exists a perception that the administration of vitamin K is harmless.

 

이러한 관행의 기원을 밝히기는 어렵다. 대부분의 연구에서는 간질환 특히 간경변의 응고증에 효과적인 치료법이 아니라는 것을 보여준다.

 

1) Studies on the Use of Vitamin K

앞서 언급하했듯이 간경변 응고증을 교정하기 위한 비타민K 사용에 대한 근거와 연구는 제한적이다.

 

⑴ Blood Coagulation & Fibrinolysis 24.1 (2013): 10-17.

89명의 환자를 간경변, B형 간염 바이러스, 만성 B형 간염 또는 C형 간염 바이러스, 간세포암종(HCC), 건강한 대조군 총 5개 그룹으로 분류 ⇒ 10 mg of subcutaneous vitamin K1 ⇒ 72 hours 후의 각각의 파라미터와 비교(평가된 매개변수에는 비타민 K-의존 인자 VII, 단백질 C, 단백질 S, PIVKA-II)

* proteins induced by vitamin K absence or antagonist-II (PIVKA-II) level: PIVKA-II의 수준은 비타민 K가 없을 때만 높아지기 때문에 비타민K 상태의 가장 민감한 지표

기본적으로 모든 그룹은 피브리노겐, 인자 VII, 단백질 C, 단백질 S(P < 0.0001)가 감소했다. PT는 대조군과 비교했을 때 간경변 및 HCC 그룹에서 연장되었다(P < 0.0001).

비타민K는 기준 측정값에 비해 간경변 군에서 PT와 aPTT를 유의미하게 감소시켰지만 다른 측정 변수에는 영향을 미치지 않았다.

간경변의 기저선에서 PIVKA-II 수준의 증가를 보여주지 못하는 것은 비타민K 결핍이 이러한 환자의 응고병증에 필수적인 역할을 하지 않음을 시사한다.

특히 PIVKA-II 수치는 비타민 K 투여 후 간경변 환자에서 통계적으로 유의미한 감소를 보였다(P < 0.024). 그러나 대조군과 간경변 환자 사이의 PIVKA-II 수준이 기준에서 임상적으로 유의하지 않았다.(P > 0.05)

 

⑵ N Engl J Med. 1981;305(5):242–248.

건강한 환자 15명, 와파린 복용 환자 23명, 비타민K 결핍 환자 4명, 간질환 환자 28명의 혈액 샘플을 검토

14명의 환자가 간경변을 보였고, 그 중 7명은 비타민K를 투여받았으며, 비타민K의 투여는 PT를 교정하지 못했으며, undercarboxylated prothrombin의 수치를 감소시키지도 않았다. 비타민 K비타민K 투여 후 안정적인 PT는 결론적으로 비타민K 의존성 전구 단백질의 감소를 초래하는 메커니즘이 전적으로 비타민K 결핍에 의한 것은 아닐 수도 있음을 시사하였다.

 

⑶ Hepatology. 1983;3(5):858.

응고 단백질의 합성 장애가 만성 간 질환의 응고증의 주요 원인이라고 주장하였다. 저자들은 손상된 carboxylation가 간부전 환자의 응고 장애의 필수 요소가 아니며 비타민 K 투여가 응고 인자를 전혀 개선하지 못했다고 결론 내렸다.

 

 

5. 결론

비타민 K는 간경변 환자에게서 흔히 볼 수 있는 PT/INR 수치가 높아지면 이를 교정하기 위해 자주 투여된다.

이용 가능한 문헌에 대한 우리의 검토에 따르면, 비타민K의 결핍이 간경변의 응고병증에 상당한 원인이 될 것 같지 않다; 그리고 그것이 요인이라 할지라도, 응고 전구체 단백질 합성의 근본적인 장애 때문에, 비타민K의 투여로 인한 INR 감소는 일관되게 발견되지 않았다.

이 문헌에서 인용된 5가지 case report과 3가지 문헌은 비타민 K의 투여가 간경변성 응고병증에 더 이상 이점이 없음을 뒷받침해준다. 이론적으로 혈전증을 유발할 수도 있기 때문에 안전성에 대해서도 불확실하다.

🙍‍♀️🙍‍♂️ 저자 생각

Further studies are needed to assess the safety and efficacy by measuring important clinical outcomes, including the incidence of clinically significant bleeding or clotting. That said, with the limited evidence to date, it is our opinion that the routine use of vitamin K to correct PT/INR in liver cirrhosis cases without significant and active bleeding should be avoided.

 

 

reference:

1) Aldrich, Sarah M., and Randolph E. Regal. "Routine use of vitamin K in the treatment of cirrhosis-related coagulopathy: is it AOK? Maybe not, we say." Pharmacy and Therapeutics 44.3 (2019): 131.

2) Saja, Maha F., et al. "The coagulopathy of liver disease: does vitamin K help?." Blood Coagulation & Fibrinolysis 24.1 (2013): 10-17.

3) Blanchard RA, Furie BC, Jorgensen M, et al. Acquired vitamin K-dependent carboxylation deficiency in liver disease. N Engl J Med. 1981;305(5):242–248.

4) Feldshon SD, Earnest DL, Corrigan JJ. Impaired coagulant factor synthesis is more important than impaired carboxylation in the coagulopathy of liver disease. Hepatology. 1983;3(5):858.