저항성 고혈압
저항성 고혈압은 이뇨제를 포함하여 다른 계열의 최소 3개의 고혈압 치료제를 동시에 사용했음에도 불구하고 혈압 상승으로 정의된다. 저항성 고혈압 환자는 심혈관 및 신장 부작용 위험이 상당히 증가한다.
치료 저항성 고혈압 환자들은 종종 최소 4개의 혈압약를 처방받는데, 현재 지침은 일반적인 용량 제한 부작용에도 불구하고 미네랄 코르티코이드 수용체 길항제인 spironolactone을 4제 약제로 추가할 것을 권장한다. 고혈압 환자의 40~50%가 여전히 부적절한 치료를 받고 있지만, 2007년 이후 새로운 종류의 고혈압 치료제는 승인되지 않았다.
알도스테론 합성효소 억제제 : Baxdrostat
병리: 알도스테론 과잉이 저항성 고혈압 환자에서 매우 흔하며 일차 알도스테론증은 확인된 저항성 고혈압 환자의 약 20%에서 존재한다는 것을 나타낸다. 체중 증가와 알도스테론 수준 사이의 (남성에서 더 두드러지는) 긍정적인 관계도 입증되었다.
알도스테론 수용체 길항제인 spironolactone의 부작용(테스토스테론 합성 감소, 고칼륨혈증, 부인유방, 유방 압통, 생리 불순 및 폐경 후 출혈 포함)은 본질적으로 표적이 아닌 여러 스테로이드 호르몬 수용체의 억제에 기인한다. 이러한 부작용에 대항하기 위해, 다른 접근법이 적용되었다. 즉, 수용체를 차단하는 대신 알도스테론의 합성을 직접적으로 목표로 한다. 그러나 알도스테론 합성효소의 첫 번째 억제제인 Osilodrostat는 11β-hydroxylase(the final enzyme required for cortisol synthesis, encoded by the gene CYP11B1)와 알도스테론 합성효소(encoded by the gene CYP11B2) 사이의 90% 이상의 서열 유사성 때문에 cortisol 합성을 억제하게 되면서 부작용이 나타난다.
이에 baxdrostat은 preclinical and phase 1 studies에 따르면 알도스테론 합성효소(vs 코티솔 합성효소)에 대한 높은 선택성(선택성 비율, 100:1)을 가지고 있다.
서론
알도스테론 합성효소는 알도스테론의 합성을 조절하며 수십 년 동안 고혈압 치료의 약리학적 목표였다. 알도스테론 합성효소의 선택적 억제는 필수적이지만, 코르티솔 합성효소와 알도스테론 합성효소의 93% 정도의 서열 유사성 때문에 달성되기 어려웠다. Baxdrostat는 알도스테론 합성 효소 억제에 대한 100:1 선택성을 보였고, 여러 선량 수준에서 baxdrostat은 혈장 알도스테론 수치를 감소시켰지만 코르티솔 수치는 감소시키지 않았다.
방법
이 다중센터 위약 vs 대조 시험에서는 치료 저항성 고혈압 환자, 혈압 130/80 mm Hg 이상, 이뇨제를 포함한 최소 3개의 고혈압 치료제의 안정적 용량을 받고 있는 환자를 무작위로 배정하여 12주 동안 매일 한 번씩 baxdrostat(0.5mg, 1mg 또는 2mg)을 복용하게 했다. 플라시보 그룹과 비교한 각 baxdrostat 그룹에서 수축기 혈압이 기준선에서 12주차로 변화한 것이 1차 end point였다.
결과
총 248명의 환자가 시험을 완료했다. 수축기 혈압의 용량 의존적 변화는 각각 2-mg, 1-mg, 0.5-mg, 위약 그룹에서 -20.3mm Hg, -17.5mm Hg, -12.1mm Hg, -9.4mm Hg로 관찰되었다.
2-mg군과 위약군의 수축기 혈압 변화 차이는 -11.0mm Hg(95% 신뢰구간[CI], -16.4~-5.5; P<0.001)이었고, 1-mg군과 위약군의 변화 차이는 -8.1mm Hg(95% CI, -13.5~-2.8; P=0.003)이었다.
연구 중 사망자는 발생하지 않았고, baxdrostat에 의한 심각한 부작용은 발생하지 않았으며, 부신피질 기능 부전의 사례도 없었다. baxdrostat 관련 칼륨 수치가 6.0mmol/L 이상으로 증가한 환자는 2명이었지만, 이 증가는 약물을 중단 후 다시 시작한 후 재발하지 않았다.
결론
우리의 실험은 최소 3개의 고혈압 치료제를 안정적으로 복용하고 있던 치료 저항성 고혈압 환자들이 선택적인 알도스테론 합성효소 억제제 baxdrostat을 복용했을 때 혈압이 상당히 감소하는 것을 보여주었다. 혈압의 감소는 코르티솔 수치의 감소 없이 혈장 알도스테론 수치의 감소와 혈장 레닌 활성의 보상적 증가와 관련이 있었다. Baxdrostat은 일반적으로 허용 가능한 부작용 프로파일을 가지고 있었고, 고칼륨혈증 때문에 실험을 중단한 환자는 아무도 없었다.
알고리즘 기반 치료-2(PATHWAY-2) 실험의 결과는 치료 저항성 고혈압이 자율 알도스테론 생산과 관련이 있다는 가설을 뒷받침한다. 미네랄 코르티코이드 수용체 길항제(스파이로놀락톤)가 다른 여러 고혈압약에 비해 혈압을 낮추는 데 탁월한 효과를 보였다.
부작용(남성의 부인성 유방, 생리 불순, 여성의 폐경 후 출혈)과 관련된 스피로노락톤의 주요 한계는 스피로노락톤에 의한 복수의 스테로이드 호르몬 수용체의 표적을 벗어난 봉쇄 때문이다. 또한, 심부전 환자를 대상으로 한 대규모 역학 연구에서 나타난 바와 같이 스피로노락톤으로 고칼륨혈증을 유발할 위험이 다른 의학적 조건에 대한 사용 감소에 기여했다.
칼륨에 관해서는 알도스테론 수용체 길항제와 같은 유사한 주의가 적용된다. 경증의 고칼륨혈증은 레닌-안지오텐신-알도스테론계 억제제를 복용하는 환자에게 일반적이다. 이번 실험에서, baxdrostat을 받은 환자들 중 재발성 고칼륨혈증을 가진 사람은 거의 없었고, 칼륨 수치 상승 사례는 일상적인 식이요법 조언 외에 용량 수정이나 개입 없이 빠르게 해결되었다.
Limitation
실험 기간이 12주 였기 때문에 12주 이상의 알도스테론 합성효소 억제의 유익성 및 위해성을 시험하기 위한 것이 아니며, 또한 알도스테론 합성효소 억제를 타 약제와 비교하기 위한 것이 아니라는 사실을 포함한다.
The selection of patients with an estimated GFR greater than 45 ml per minute reduced the likelihood of hyperkalemia, and planned longer-term studies may determine whether the incidences of hyperkalemia and other adverse events differ from those reported for currently licensed drugs.
The inclusion of patients with at least 70% adherence (assessed on the basis of pill counts) was based on the PATHWAY-2 trial, in which high adherence was confirmed in a subgroup of patients by means of urinary drug analysis.
Excluded patients might have had a lower response to baxdrostat.
reference:
1) Freeman, Mason W., et al. "Phase 2 trial of baxdrostat for treatment-resistant hypertension." New England Journal of Medicine (2022).
2) [대한고혈압학회] 2022년도 고혈압 진료지침
3) Forzano, Imma, et al. "The selective aldosterone synthase inhibitor Baxdrostat significantly lowers blood pressure in patients with resistant hypertension." Frontiers in Endocrinology 13 (2022): 1097968-1097968.
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