DOAC의 약동학적 특징과 약물 상호작용(코다론, 리팜핀, 스타틴)

DOAC 약동학적 특징

 

 
 

	Dabigatran	Apixaban	Edoxaban	Rivaroxaban
상품명	프라닥사 캡슐	엘리퀴스 정	릭시아나 정	자렐토 정
함량	150 MG 110 MG	2.5 MG 5 MG	15 MG 30 MG 60 MG	2.5 MG 10 MG 15 MG 20 MG
생체이용율	3-7 %	50 %	62 %	66 % (without food) ~100 % (with food)
청소율 non renal/renal (normal renal function)	20 : 80	72 : 27	50 : 50	65 : 35
간대사	NO	YES (moderate) multiple pathway	MINIMAL (<4%)	YES (moderate)
음식 영향	No effect	No effect	6-22 %	39 % 증가 (음식과 복용을 추천)
아시아인 효과	25 % 증가	No effect	No effect	No effect
위장관 부작용	소화 불량 5-10%	No problem	No problem	No problem
소실 반감기	12-17 hr	12 hr	10-14 hr	5-9 hr 11-13 hr(노인)
비위관 투여 (가루약)	캡슐 제거시 BA 증가 가능성	No effect	No effect	No effect

 

NOAC 신배설/신장 기능에 따른 용량 조절

NOAC은 모두 신장 배설을 거치는데 그 비율은 dabigatran > edoxaban > rivaroxaban > apixaban 순이다.
낮은 신기능은 당연히 문제가 되지만 높은 신기능도 문제가 될 수 있다.
CrCl > 95 mL/min인 환자군에서 edoxaban 사용 시 less effect 하여 다른 NOAC으로의 변경을 추천한다.
 

SAVAYSA(edoxaban) label_FDA

 
하지만 이러한 경향성은 rivaroxaban이나 apixaban에서도 유사하게 확인되고 있어 향후 추가적인 연구가 필요하다. 뿐만 아니라 아시아 환자들의 체격 및 CrCl이 서구와는 상당히 차이가 있어 앞서 언급한 서구의 연구 결과를 국내에 적용하기에는 무리가 있다.
 
 

<NOAC renal dosing>

 
말기 신질환(CrCl < 15 mL/min or HD)에서의 항응고제 사용은 warfarin vs NOAC 논란이 많다.
▶ warfarin 
warfarin도 뇌경색 감소 효과는 있으나 출혈 위험이 증가하기 때문에 주의 해야한다. 뿐만 아니라 warfarin이 말초 동맥 등 혈관의 석회화를 유발하는 치명적인 합병증을 유발할 수 있다는 점을 기억해야 한다.
▶ apixaban
NOAC 중에서는 apixaban(renal elimination 가장 적은)이 5 mg bid로 FDA 승인받았다. 하지만 2.5 mg bid가 더 적합하다는 연구가 있다.
▶ other  
한계 : study design이 3 parallel-group study &  Pharmacokinetic and pharmacodynamic study에 불과함
edoxaban : 15 mg qd
rivaroxaban : 10 mg qd
 

NOAC 약물 상호작용 (DDI)

warfarin에 비해서 음식이나 약물 상호작용이 적지만 항상 주의를 해야한다.
대부분의 NOAC은 p-gp에 혈중 농도가 영향을 받게 된다. 특히나 심방세동 환자가 복용하게 되는 약들 상당수가 p-gp  경쟁자이다.(Verapamil, Dronedarone, Amiodarone, Statin계 등)
간대사를 받는 apixaban이나 rivaroxaban CYP3A4의 대사를 받기 때문에 inhibitor나 inducer가 혈중 농도에 영향을 미칠 수 있다. apixaban의 경우, multiple clearance pathway가 존재한다. in vitro에서 drug-drug interaction potential이 상당히 낮을 것으로 예상된다는 연구 결과가 있다. [1]
 
다음은 NOAC과의 DDI가 있는 약제 병용 시 추천되는 protocol이다.
 

 
다음은 NOAC의 DDI list이다.
 

 
ㄱ. verapamil
formation dependent
IR : dabigatran 혈중 농도 180 % 증가 → 투여 간격 2시간 이상
ER : dabigatran 혈중 농도 60 % 증가
 
ㄴ. amiodarone
NOAC의 혈중 농도가 증가될 것으로 예상되지만 용량 감소는 권장되지 않음
 
ㄷ. dronedarone
dabigatran과의 병용은 금기
edoxaban의 경우 ENGAGE-AF에서도 edoxaban을 감량하여 사용했음
rivaroxaban & apixaban의 data는 없지만 이론적으로 상호작용이 있을 것으로 예상됨
 
ㄹ. ticagrelor
ticagrelor 180 mg(LD) + dabigatran 110 mg → dabigatran Cmax 65%까지 증가
→ 투여 간격 2시간 이상 dabigatran Cmax 23 %
 
ㅁ. 그 외
rifampin, azole계 항진균제 사용 시 주의
 
* 그 외 나이나 몸무게에 따라 NOAC 선택에 영향을 받을 수 있다.
고령에서는 dabigatran 대신 다른 NOAC 혹은 감량이 고려되고
저체중(60kg 이하)에서는 edoxaban 대신 다른 NOAC 혹은 감량이 고려될 수 있다.
 
 
reference : 
(1) Wang, Lifei, et al. "In vitro assessment of metabolic drug-drug interaction potential of apixaban through cytochrome P450 phenotyping, inhibition, and induction studies." Drug Metabolism and Disposition 38.3 (2010): 448-458.
(2) Lee, Ki Hong, et al. "2018 KHRS Expert Consensus recommendation for oral anticoagulants choice and appropriate doses: specific situation and high risk patients." Korean Journal of Medicine 93.2 (2018): 110-132.
(3) Heidbuchel, Hein, et al. "EHRA practical guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation: executive summary." European heart journal 34.27 (2013): 2094-2106.