ARB 특성, 성분간 특징, Angiotensin Ⅱ receptor blocker

KPIC 약효 분류에 따라 Angiotensin Ⅱ receptor blocker로 분류된 성분명은 총 9가지이다.

 

1. Azilsartan
2. Candesartan
3. Eprosartan
4. Fimasartan
5. Irbestartan
6. Losartan
7. Olmesartan
8. Telmisartan
9. Valsartan

 

최신 국제 가이드라인에 의하면 ACEI 혹은 ARB는 다음의 환자군에서 선호된다.

• microalbuminuria
• renal dysfunction and chronic kidney disease (CKD)
• metabolic syndrome and diabetes mellitus (DM)
• atherosclerosis
• chronic stable angina
• previous myocardial infarction (MI)
• atrial fibrillation (AF)
• heart failure (HF)

 

하지만 동반된 질환에 따라 어떤 ARB가 선호되는지에 대한 가이드라인은 존재하지 않는다.

또한 ARB 성분 간 혈압 저하 효과 이외의 추가적인 특성을 직접적으로 비교한 비교시험은 부족하다.

그럼에도 불구하고, 특정 ARB가 추가적인 유익한 효과를 보인 경우가 있어 이를 참고하여 특정 환자군의 치료에 이점의 근거로 사용할 수 있겠다.

 

오늘 소개할 문헌은 2015년 8월 PubMed search를 통해 나온 항고혈압 효과 이외의 효능에 집중하였다.

 

 

<국외 허가 적응증> 

<국내 허가 적응증>

	상품명/용량	고혈압	심부전	당뇨 환자의  신장병	심혈관 질환의 위험성 감소	심근경색 후의 사망율 감소
Azilsartan	20, 40, 80 MG	ㅇ
Candesartan	4, 8, 16, 32 MG	ㅇ	ㅇ
Eprosartan	600 MG	ㅇ
Fimasartan	30, 60, 120 MG	ㅇ
Irbesartan	150, 300 MG	ㅇ		ㅇ
Losartan	50, 100 MG	ㅇ		ㅇ
Olmesartan	10, 20, 40 MG	ㅇ
Telmisartan	40, 80 MG	ㅇ			ㅇ
Valsartan	40, 80, 160, 320* MG	ㅇ	ㅇ			ㅇ

* Valsartan 320 MG의 경우 본태성 고혈압에만 적응증이 있음

 

<결론 요약본>

요약본에도 언급되어있는 것처럼 특별한 환자군의 카테고리를 다음과 같이 정리해보았다.

 

Ⅰ. Precention of cardiovascular events and mortality

• Cardiocascular protection
• Heart failure
• Myocardial infarction
• Stroke
• Atrial fibrillation

Ⅱ. Prevention of diabetes mellitus and associated risk factors

 

Ⅲ. Renal end-organ protection

 

Ⅳ. Obesity and metabolic syndrome

 

Ⅴ. Hyperuricemia

 

Ⅵ. Erectile dysfunction

 

 

😃 = 개인적인 결론!

 

 

Ⅰ. Precention of cardiovascular events and mortality

• Cardiocascular protection

- Telmisartan

: 죽상동맥경화 환자에서의 CV morbidity 감소 적응증을 가진 유일한 ARB [ONTARGET study; vs ramipril]

- losartan

: DM 환자에서 MI, 뇌졸중의 상대적인 위험을 13%로 감소시킴 [LIFE study; vs atenolol]

😃 telmisartan(죽상동맥경화) & losartan(당뇨)의 심혈관계 합병증 감소

 

• Heart failure

- Valsartan

: ACEI를 투여받지 않는 HF 환자에서 valsartan 투여군은 placebo군에 비해 all cause mortality가 33% 감소[Val-HeFT trial]

- Candesartan

: left ventricular function에서 enalapril과 효과가 비슷함 [RESOLVD study] & placebo에 비해 CV death와 재원율이 유의하게 감소됨 [CHARM trial]

- Losartan

: 노인 HF 환자에서 all cause mortality, sudden death or resuscitated arrest as well as NYHA class 호전[ELITE I and II trials; vs captopril]

😃 valsartan, candesartan, losartan에서 ACEI에 뒤처지지 않게 HF 개선 효과가 있음

 

• Myocardial infarction

- Valsartan

: MI 이후 동반된 HF나 좌심실 수축 기능 이상의 치료 적응증

: 심근 경색 이후, cardiac volume, ejection fraction에서 baseline vs 20개월 후의 차이가 비슷함(VALIANT trail; vs ramipril)

: 사망률, MI, HF 면에서 non-inferior captopril

: PCI(percutaneous coronary intervention) 시행 전 주요 CV 사건의 유의미한 감소를 통해 장기간 이점을 가짐

- Telmisartan

: 고혈압 환자에서 심근경색 발생 수를 감소시킴(TRANSCEND trial; vs normotensive individual)

: 혈관 질환을 가졌거나 고위험군인 DM 환자에서 remipril과 비교 시 비슷한 MI 유병율을 보임

😃 valsartan은 MI 이후 심부전 등의 합병증 예방뿐만 아니라 MI 예방 효과 & telmisartan은 ACEI와 비슷하게 MI 예방 효과가 있음(하지만 telmisartan의 경우는 기저력이 있는 환자군에서 efficacy가 밝혀짐)

 

• Stroke

- Losartan 

: 고혈압 환자에서 stroke 위험 예방 적응증

: 뇌졸중의 위험도/심각한 뇌졸중의 위험도/죽상동맥혈전성 뇌졸중의 위험도를 각각 20/40/45% 감소(LIFE study; vs atenolol)

- Telmisartan 

: stroke의 재발률을 유의하게 감소시키지 못함(PRoFESS trial; vs placebo) 하지만 사후 검정(6개월)을 통해 유의하게 감소시킴(Preventing stroke: the PRoFESS, ONTARGET, and TRANSCEND trial programs)

- Candesartan

: isolated systolic HTN + 고령 환자에서 상대적인 stroke event 감소(vs other antihypertensive treatment)

- Eprosartan

: 고혈압을 가진 뇌졸중 고 위험군에서 2.5년의 follow-up 기간 동안 뇌혈관 사건이 덜 발생함(MOSES trial; vs nitrendipine)

😃 losartan이 뇌졸중 재발률 감소를 위한 1차 선택약이며 다른 telmisartan, candesartan, eprosartan 등은 특정 군에서 뇌졸중 2차 예방 효과를 입증함

 

• Atrial fibrillation

- Losartan & Valsartan & Candesartan

: new onset AF 감소; 20-35% (LIFE trial, VALUE trial, CHARM, Val-HeFT trial)

: losartan의 경우 유의한 혈역학적 변화 없이 sick sinys syndrome을 동반한 환자의 paroxysmal AF의 총 기간 등을 감소시킴

: valsartan의 경우, AF 과거력 가진 환자에게서 예방 효과는 확인할 수 없었음(SIFFI-AF)

- Irbesartan 

: persistent AF 환자에서 AF 재발률을 감소시킴(Madrid et al) vs AF 재발률 감소시키지 못함(ACTIVE-I trial)

- Telmisartan

: AF 재발률 감소(vs carvedilol, amlodipine, ramipril)

😃 이미 AF를 가진 환자군에서 재발 예방을 위해 telmisartan이 우선 고려되어야 하며 나머지 losartan, valsartan, candesartan의 경우 new onset AF 감소 역할은 있지만 재발 측면에서는 확인할 수 없음.

 

• Diabetes mellitus

- 당뇨 환자에서 비 당뇨환자에 비해 고혈압 발생률이 2배 이상 높음

- RAAS inhibitor를 통해 인슐린 민감도를 향상함

- ARB 특성 중 Peroxisome proliferator activated receptor gamma(PPAR-γ) 활성 효과가 있음 → 근육으로 혈류량 증가, glucose transporter 발현의 증가, 항염증반응

- Azilsartan 역시 비만 쥐에서 인슐린 민감도 증가 효과를 보여주었고 현재 인간을 대상으로 한 영향을 평가하기 위해 연구 진행 중임

- Telmisartan

- Valsartan

- Losartan

- Irbesaratn

- Candesartan

: 노인 당뇨 환자에서 irbesartan에 비해 telmisartan과 valsartan은 더 낮은 급성 심근경색/뇌졸중/심부전으로 인한 입원율을 보임, 하지만 같은 결과로 irbesartan, losartan, candesartan은 차이가 없었음

- Olmesartan

: valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartan은 losartan을 기준으로 비슷한 보호 효과를 보여주었지만 olmesartan의 경우 hazard ratio가 살짝 증가됨

😃 RAAS 억제 기전을 통해 당뇨 환자에서 혈당 조절의 이점을 기대할 수 있음. 하지만 olmesartan은 예외!

 

• Diabetic nephropathy(Renal End Organ Protection)

- RAAS 자극 → intraglomerular pressure 증가 → 모세관 손상/단백뇨 증가/섬유화

- 최근 메타 분석에 따르면 ARB는 ESRD 예방에 가장 효과적인 고혈압 치료제로 위약에 비해 유의미한 효과를 보임

- Losartan

- Irbesaratn

- Telmisartan

- Valsartan

- Candesartan

- Olmesartan

: microalbuminuria의 onset 증가됨(ROADMAP study)

: nephropathy를 가진 당뇨 환자에서 CV death가 olmesartan군에서 더 높음(ORIENT trial)

: 당뇨 환자의 olmesartan 사용에 대한 후향적 코호트 분석에서 all-cause mortality or all-cause hospitalization의 조정된 위험도가 CVD 환자에서는 1.11, CKD 환자에서는 1.21로 나타남

: olmesartan 사용과 CV event의 증가는 공격적인 BP 저하 특성 혹은 J curve phenomenon으로 생각됨

* the J-curve phenomenon arises when a risk factor becomes inversely related to risk below a certain point, whereas the more widely accepted positive risk association exists across most of the observed risk factor distribution.

😃 신부전 환자에서 RAAS 억제 기전을 통해 신 보호를 기대할 수 있겠으나 olmesartan은 예외!

 

• Metabolic syndrome

- 복부 비만은 고혈압과 관련 있을 뿐만 아니라 고혈압 비만 환자는 정상 혈압 비만 환자에 비해 당뇨로 진행될 가능성이 더 높음

-hypo-adiponectinemia는 대사성 증후군의 주요 원인

- insulin sensitizer & PPAR-ɣ agonist → adiponectin level ↑

- RSSA 억제 기전에는 대사에 부정적인 영향은 보이지 않음. 오히려 ACEI & ARB는 insulin sensitivity 증강

- Telmisartan

: PPAR-ɣ agonist, 비만 고혈압 환자에서 혈역학적 뿐만 아니라 대사적 문제도 개선시킴. (최근 한 메타 분석에서 공복 혈당, 인슐린, HbA1c의 개선)

: eprosartan, losartan, valsartan은 telmisartan과 비교하여 비만 고혈압 환자에서 이익 효과를 보여주지 못함

- Valsartan

: 정상 성인을 대상으로 공복 인슐린 수치 감소시킴

: 당 대사 문제가 있는 환자에게서는 복부 피하 조직 세포의 크기뿐만 아니라 adipose tissur macrophage infiltration marker 감소

😃 Telmisartan의 PPAR-ɣ agonist의 대사 증후군에서의 이점을 기대해볼 수 있음

 

• Hyperuricemia

- 고요산혈증은 심혈관계 질환의 위험 인자임(고혈압 환자의 약 25%에서 상승된 혈청 요산이 발견됨)

- loop계 혹은 thiazide계 이뇨제 사용 시, 고요산혈증 더 높은 수치로 증가될 수 있음.

- renal uric acid transporter인 URAT1은 ARB에 의해 억제됨으로써 혈청 요산을 감소시킴

- Losartan

: URAT1의 강력학 억제제

: 건강한 성인과 고혈압 환자에게서 요산의 배설을 촉진하고 혈청 요산 수치를 감소시킴

- Irbesartan

: 기저 혈청 요산이 높은 군에서 수치를 감소시킴을 확인되었음

- Candesartan

: 요산 수치 증가가 관찰됨

-Telmisartan 

: URAT1에 cis-inhibitory만 보이고 trans-stimulatory 효과는 없음(trans-stimulatory effect는 혈청 요산 수치의 증가로 이어짐)

: 소변으로 0.02% 제거되므로 임상적으로 uricosuric effect 관찰 X

- Eprosartan 

: mild-moderate 고혈압 환자에서 혈청 요산 수치나 소변 요산 배설 등에 영향이 없음

 

 

• Erectile dysfunction

- 발기부전과 고혈압은 밀접한 관계

- BB나 일부 이뇨제는 발기 기능 악화 부작용을 가짐

- bradykinin-induced relaxation과 angiotensinⅡ induced contraction 간의 균형으로 음경 근육 조절(by RAAS)

- Valsartan

: 전향적 연구에서 고혈압 남성 환자의 발기부전의 감소와 성적 만적도 향상을 야기

: 장기간 valsartan 사용에서도 성행위의 현저한 개선(vs carvedilol, atenolol)

- Losartan

: 발기 기능, 성적 만족도 향상

- Irbesartan

: 동물 실험에서 산화 스트레스를 통한 음경 내피 기능을 향상

: 대사 증후군을 가진 고혈압 환자에서 성욕 향상, 발기기능 향상 등이 관찰(vs hydrochlorothiazide)

- Telmisartan 

: 발기부전에 영향 X(ONTARGET/TRANSCEND trial)

 

• Cognitive decline

- 인간의 뇌는 혈관 시스템의 적절한 기능에 매우 영향을 받음. (뇌는 체중의 2-3%를 차지하지만 전체 심박출량의 20%를 공급받음)

- 알츠하이머의 진행(progression)을 증가시키는 위험 인자로 고혈압이 있음

- AT2 가설 : ARB로 인한 AT1의 선택적 차단 & AT2의 활성화(⇒ 일부 보호 효과 나타냄; 염증 반응/axon 변성 감소, 신경 세포의 분화 촉진)

- Candesartan, Irbesartan, Losartan, Valsartan, Eprosartan, Telmisartan 

: rat이나 인간 모델에서 인지 개선 가능성을 보여줌

 

 

reference : 

(1) Dézsi, Csaba András. "The different therapeutic choices with ARBs. Which one to give? When? Why?." American Journal of Cardiovascular Drugs 16.4 (2016): 255-266.