ICU 환자, glucocorticoid 사용: sepsis, ARDS, major trauma

Guidelines for the Diagnosis and Management of Critical Illness-Related Corticosteroid Insufficiency (CIRCI) in Critically Ill Patients (Part I): Society of Critical Care Medicine (SCCM) and European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) 2017

 

2008년 발표된 성인과 소아의 critical illness-related corticosteroid insufficiency (CIRCI)의 진단과 관리에 대한 consensus의 2017년 업데이트 버전을 소개하고자 한다.

 

What's CIRCI?

중증 환자의 세포 내 glucocorticoid 매개 항염증 활성의 장애로 인해 조절되지 않는 전신 염증을 특징으로 한다.

 

CIRCI 진단을 위한 권장사항

1. Is total cortisol response to synthetic adrenocorticotropic hormone (ACTH; cosyntropin) superior to random plasma or serum total cortisol for the diagnosis of CIRCI?

🙄 Recommendation: The task force makes no recommendation regarding whether to use delta cortisol (change in baseline cortisol at 60 min of < 9 μg/dL) after cosyntropin (250 μg) administration or a random plasma cortisol of < 10 μg/dL for the diagnosis of CIRCI.

 

2008년 지침에서 CIRCI의 진단 다음의 진단 기준을 권장하였다.

IV cosyntropin (250 μg) 주입 후 delta total serum cortisol < 9 μg/dL 혹은 무작위 total cortisol < 10 μg/dL

하지만 실제 임상에서 사용되기는 힘들다. 뿐만 아니라 최근 Surviving Sepsis Campaign guideline에서 hydrocortisone 치료를 위하여 septic shock 환자를 선별하기 위해 ACTH stimulation test는 더 이상 권장하지 않는다. 그럼에도 불구하고 the Endocrine Society의 최신의 가이드라인에서는 부신부전(adrenal insufficiency) 시 high-dose (250-μg) ACTH stimulation test가 다른 진단 방법에 비해 월등함을 확인하였으며 진단 기준은 peak cortisol levels below 18 μg/dL (assay dependent) at 30 or 60 min indicating adrenal insufficiency이다.

두 차례의 the task force member의 투표에 의해서 ACTH stimulation test가 CIRCI의 진단을 위해 무작위 cortisol을 이용한 진단법보다 월등하다는 consensus(80% 이상 찬성인 경우)를 달성하지 못하엿다. 이는 CIRCI를 유발하는 다양한 원인(i.e., altered cortisol synthesis or metabolism, or tissue resistance to cortisol)을 고려하여 안정적으로 진단할 수 있는 가능성은 낮다고 생각되기 때문이다.

 

2. Is plasma or serum free cortisol level superior to plasma total cortisol level for the diagnosis of CIRCI?

🙄 Recommendation: We suggest against using plasma free cortisol level rather than plasma total cortisol for the diagnosis of CIRCI (conditional recommendation, very low quality of evidence).

 

Free cortisol은 cortisol의 bioactive 형태이다. 중증 환자에서 종종 낮은 혈청 cortisol-binding globulin (CBG) 농도와 저알부민혈증이 특징적이다. total cortisol의 50-60% 정도가 free cortisol level이므로 이러한 중증 환자의 혈청 단백질의 감소는 cortisol의 결합 정도의 감소를 야기한다. 따라서 total cortisol level은 free cortisol level을 예측하기에 적절하지 못할 수가 있다.

하지만 serum free cortisol level을 측정하는 방법은 다소 번거롭고 모든 병원에서 사용하기에 제약이 따를 수 있다. 따라서 CIRCI가 의심되는 환자의 total cortisol level보다 free cortisol level을 측정하는 것은 권장하지 않는다.

 

3. Is salivary free cortisol level superior to plasma total cortisol level for the diagnosis of CIRCI?

🙄 Recommendation: We suggest against using salivary rather than serum cortisol for diagnosing CIRCI (conditional recommendation, very low quality of evidence).

 

침에서 cortisol은 결합되지 않은 상태로 발견된다. 따라서 침에서 측정된 cortisol level을 이용하여 free cortisol level과 부신 기능을 예측할 수 있다. 하지만 해석할 때 성별, 연령, 채취 시간, 장소, 채취된 침의 부피 등 여러 가지 교란 인자에 의해 영향을 받을 수 있다. 88명의 간경변 환자를 대상으로 한 연구에서 free cortisol level은 salivary total cortisol이 serum total cortisol보다 더 강한 연관성이 있음을 시사하였다. (Spearman coefficient 0.91 and 0.76, respectively; p < 0.001) 57명의 septic shock 환자를 대상으로 한 연구에서 free serum cortisol와 salivary cortisol 간의 유의한 차이를 발견하지 못했다.(p = 0.28) 즉 두 cortisol 농도는 매우 좋은 상관관계를 가지며 septic shock 환자에게 free serum cortisol level의 surrogate로 사용될 수 있다.

이러한 연구에도 불구하고 salivary cortisol이 serum cortisol보다 이점이 있다는 증거로는 불충분하다.. 중증 환자에서 CIRCI를 진단하기 위해 salivary cortisol을 이용하는 것이 향상된 결과로 이어진다는 연구는 아직 입증되지 않았기 때문이다.

 

4. Is the 1-μg ACTH stimulation test superior to the 250-μg ACTH test for the diagnosis of CIRCI?

🙄 Recommendation: We suggest that the high-dose (250-μg) rather than the low-dose (1-μg) ACTH stimulation test be used for the diagnosis of CIRCI (conditional recommendation, low quality of evidence).

 

high-dose (250-μg) ACTH stimulation test은 부신부전을 진단하는 가장 알려진 방법이다. 하지만 ACTH의 supraphysiologic dose은 부신 부전 환자에게 부신피질 세포(adrenalcortical cell)의 상당한 자극을 초래할 수 있다. 따라서 sensitivity 증진을 위해 low-dose(1-μg) ACTH stimulation이 제안되었다.

성인 1209명과 어린이 228명이 참여한 30개 연구가 포함된 메타분석에서 secondary adrenal insufficiency의 경우 고용량 및 저용량 ACTH 검사의 진단 정확도가 비슷했다.

하지만 시중에 나와있는 ACTH는 0.25 mg 제품이기 때문에 1 μg를 조제하기 까다롭기 때문에 task force는 CIRCI 진단을 위해 low-dose보다 high-dose method를 권장한다.

Tetracosactrin　테트라코삭트린　0.25mg; ACTH

 

5. Is hemodynamic response to hydrocortisone (50–300 mg) superior to the 250-μg ACTH stimulation test for the diagnosis of CIRCI?

🙄 Recommendation: We suggest the use of the 250-μg ACTH stimulation test rather than the hemodynamic response to hydrocortisone (50–300 mg) for the diagnosis of CIRCI (conditional recommendation, very low quality of evidence).

 

hydrocortisone은 septic 환자에서 vasopressor의 반응을 증가시키며 이는 CIRCI 환자에서 더욱 두드러진다. 하지만 부적절한 corticosteroid activity의 지표로 arterial hypotension을 활용할 수는 있지만 모든 CIRCI가 동반된 septic shock 환자에서 좋은 지표라고 하기엔 한계가 있다.. 특히 hydrocortisone과 ACTH를 직접적으로 다루는 연구는 없다. 따라서 task force은 CIRCI 진단을 위해 오직 the 250-μg ACTH stimulation test만을 권장한다.

 

6. Is corticotropin level superior to the 250-μg ACTH stimulation test for the diagnosis of CIRCI?

🙄 Recommendation: We suggest against using corticotropin levels for the routine diagnosis of CIRCI (conditional recommendation, low quality of evidence).

 

plasma corticotropin level은 뇌하수체 전엽에서 전신으로 분비된 corticotropin 정도를 의미하며 일반적으로 corticotropin과 cortisol의 혈장 농도는 반대 방향으로 변한다.

중증 환자에서는 plasma corticotropin level은 낮거나 정상이거나 높은 변화무쌍한 수치를 보인다. corticotropin level에 따른 ACTH stimulation test의 정확성을 비교한 연구는 없다. 또한 corticotropin level은 측정하기 어렵다. 이 때문에 task force는 중증 환자의 위독한 관리에 영향을 미칠 만큼 충분히 짧은 간격(sufficiently short turnaround time)으로 corticotropin level을 얻는 것은 쉽지 않다고 판단하였다.

 

Sepsis

A. Should corticosteroids be administered among hospitalized adult patients with sepsis without shock?

🙄 Recommendation: We suggest against corticosteroid administration in adult patients with sepsis without shock (conditional recommendation, moderate quality of evidence).

 

Pro-inflammatory cytokines는 ACTH에 대한 cortisol 반응성을 억제하거나 intracellular glucocorticoid function과 경쟁하여 septic 환자에서 CIRCI를 유발할 수 있다. sepsus-related CIRCI는 장기부전 혹은 vasopressor 반응성 감소를 유발한다.

HYPRESS multicenter trial에서 shock 유무와 상관없이 sepsis 환자를 대상으로 200 mg hydrocortison의 continuous infusion을 5일 동안 투여한 후 11일 동안 tapering 한 군(dose tapering until day 11)(n=190)과 대조군(n=190)으로 나누었다.

no difference in rates of progression to septic shock within 14 days from those given placebo (difference −1.8%; 95% CI −10.7% to 7.2%; p = 0.70)

no significant differences between the hydrocortisone and placebo groups for the use of mechanical ventilation (53.2% vs 59.9%), mortality at 28 days (8.8% vs 8.2%) or up to 180 days (26.8% vs 22.2%), ICU length of stay (median [interquartile range] 8 [5−15] vs 9 [6−17] days), or hospital length of stay (median [interquartile range] 26 [16−46] vs 25 [16−40] days)

이러한 결과를 바탕으로 task force는 shock가 없는 sepsis 환자에서의 corticosteroid의 사용은 이점이 없을 것이라고 동의했다.

 

B. Should corticosteroids be administered among hospitalized adult patients with septic shock?

🙄 Recommendation: We suggest using corticosteroids in patients with septic shock that is not responsive to fluid and moderate- to high-dose vasopressor therapy (conditional recommendation, low quality of evidence).

 

C. What is the recommended dose and duration of treatment among hospitalized adult patients with septic shock treated with corticosteroids?

🙄 Recommendation: If using corticosteroids for septic shock, we suggest using long course and low dose (e.g., IV hydrocortisone < 400 mg/day for at ≥ 3 days at full dose) rather than high dose and short course in adult patients with septic shock (conditional recommendation, low quality of evidence).

 

33 RCT를 포함한 Cochrane systematic review에서 survival benefits은 선량/치료 기간에 영향을 받음을 밝혔다.

with lower doses (< 400 mg of hydrocortisone or equivalent per day) for a longer duration of treatment (3 or more days at the full dose) found to be better.

또한 고혈당, 고나트륨혈증 발생률 증가를 제외하고는 임상적으로 유의한 부작용은 없었다.

22개의 trail의 network meta analysis에서 어느 특정 corticosteroid가 더 우월하다는 명확한 근거는 없지만 hydrocortisone bolus 투여가 methylprednisolone bolus나 placebo보다 shock 반전을 시키는 경향성이 더 큼을 시사했다.

1. The Activated Protein C and Corticosteroids for Human Septic Shock (APROCCHSS) trial enrolled 1,241 adult patients with refractory septic shock from 35 centers in France. * In 2011, APC was withdrawn from the market after failing to demonstrate adequate efficacy in other clinical trials.
2. Another large RCT (the ADRENAL study) conducted in Australia and New Zealand enrolled 3,800 patients either to hydrocortisone or to a placebo. Although enrolment is completed, results are not yet available.

이 두 실험의 최종 결과는 아직 미결 상태이지만 일단 이용 가능하면 패혈증이나 패혈성 쇼크 환경에서 glucocorticoid의 역할을 더 정의할 수 있다. 두 trial의 결과가 나오면 권장 사항을 다시 지정해야 할 수 있다.

 

Acute Respiratory Distress Syndrome

Should corticosteroids be administered among hospitalized adult patients with acute respiratory distress syndrome?

🙄 Recommendation: We suggest use of corticosteroids in patients with early moderate to severe acute respiratory distress syndrome (PaO2/FiO2 of < 200 and within 14 days of onset) (conditional recommendation, moderate quality of evidence).

 

9개의 trial에서 ARDS 환자의 prolonged glucocorticoid treatment에 대해 조사하였다. trial 중 하나는 지역 사회 획득 폐렴으로 인한 ARDS 환자이며 다른 하나는 패혈성 쇼크에서 초기 glucocorticoid 실험에 대한 subgroup에 대한 분석 trial이다.

이들 실험에서는 moderate-severe ARDS 환자에서 일관되게 glucocorticoid 치료가 전신 염증, 기계적 인공호흡 기간, 병원 사망률 감소와 관련이 있음을 발견했다.(moderate certainty) 2개의 trial을 제외하고 모든 trial에서 ARDS에서 조기 치료를 시행하였다. 후기 치료(≥ 7 days)와 비교하였을 때, 조기 methylprednisolone 치료(< 72 h; 폐섬유화증이 아직 발달 초기 단계일 때)는 저용량의 용량(1 mg/kg/day vs 2 mg/kg/day)으로도 빠른 resolution에 도달할 수 있음을 시사하였다.

초기 투여 후 36시간 이내의 고혈당을 제외하고는 prolonged glucocorticoid treatment의 부작용으로 신경근육 약화, 위장 출혈, 병원 내 감염의 위험 증가와는 관련이 없었다.

요약하면 task force는 (1) ARDS의 조기 치료(up to day 7 of onset; PaO2/FiO2 of < 200)를 위해 저용량 methylprednisolone(1 mg/kg/day) (2) 후기 & 지속성 ARDS(after day 6 of onset) 환자에서는 methylprednisolone(2 mg/kg/day)의 사용을 고려할 수 있음을 제안했다. 14일 치료가 끝난 후 13일 동안 slow tapering 할 것을 추천하였다.

체중: IBW을 기준으로 10 mg로 반올림한다. 예를 들어 77 mg은 80 mg으로 반올림한다. 하루 복용량을 NS 240 mL와 희석하여 continuous infusion 시행한다.

* 경구 약제를 복용할 수 있는 시점으로부터 5일 뒤 methylprednisolone을 경구 투여(1일 1회)로 전환한다. 이는 extubation 이후 methylprednisolone의 경장 흡수가 며칠 동안 손상되기 때문이다.

† 1-14일 사이 환자가 extubation 한다면, 15일 차까지는 진행 후 tapering 한다.

‡ ICU 퇴원할 때까지 5일 이상의 장내 섭취의 순응도가 떨어진다면 명시된 복용량을 2회 분복할 수 있다.

 

methylprednisoloen은 폐 조직에 더 많이 침투되고 체류 시간이 더 길기 때문에 ARDS 치료에 더 효과적일 것이라 예상된다. 하지만 빠른 중단(2-4일) 시 염증 반응의 악화가 발생할 수 있으므로 천천히(6-14일) 중단(weaning)할 것이 권장된다. 또한 glucocorticoid 사용으로 인해 febrile response가 감소되기 때문에 감염 감시(infection surveillance) 시 주의해야한다.

 

 

Major trauma

Should corticosteroids be administered among hospitalized adult patients with major trauma?

🙄 Recommendation: We suggest against the use of corticosteroids in major trauma (conditional recommendation, low quality of evidence).

 

major trauma는 non-septic systemic inflammatory response syndrome (SIRS)의 주요 원인 중 하나이다. 외상 상처로 인한 세포 괴사, 출혈, 허혈 장애는 염증 반응의 촉진시킨다. 조절되지 않는 염증 반응을 동반한 외상 환자에서 CIRCI는 흔하다.

19개의 총 12,269명의 환자를 대상으로 다발성 외상을 가진 성인 환자의 단기간 사망률에서 corticosteroid의 미치는 영향에 대해 조사하였다.

-	corticosteroid group	placebo group	-
death	1,691/6,286 (26.9%)	1,401/5,983 (23.4%	RR = 1.00, 95% CI 0.89–1.13

methylprednisoloen의 용량(low vs high)을 기준으로 계층화 하여 분석하였을 때도 임상적으로 유의한 사망률 차이는 보이지 않았다.(test for interaction p = 0.73)

task force members는 전반적인 trial의 quality of evidence가 낮다고 판단하였고 임상적으로 중요한 부작용의 가능성을 고려하여 추가 근거가 나올 때까지 외상 환자의 corticosteroid의 사용을 권장하지 않는다.(conditional recommendation against corticosteroids for major trauma)

 

 

 

 

reference:

1) Annane, Djillali, et al. "Guidelines for the diagnosis and management of critical illness-related corticosteroid insufficiency (CIRCI) in critically ill patients (Part I): Society of Critical Care Medicine (SCCM) and European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) 2017." Intensive care medicine 43.12 (2017): 1751-1763.