약물 유발 호중구감소증(drug induced neutropenia), 무과립구증(agranulocytosis), C-GSF, filgrastim(그라신 주)

1979년 스웨덴에서 실시된 10년 동안의 연구는 약물에 의한 호중구감소증의 발병률이 인구 백만 명당 1명임을 나타냈다. 1991년 한 국제 연구에서는 인구/년당 3-4명의 발병률이 나타났다. 최근에는 주로 화학요법제 때문에 발병률이 크게 증가했다. 약물에 의한 호중구감소증은 여성과 노인들에게 가장 흔하며, 아마도 약물 사용이 더 빈번하기 때문일 것이다. 유전적 및 생리학적 특성도 높은 발병률에 기여할 수 있다.

 

호중구감소증 유도 약물 목록

Analgesics/anti-inflammatory agents	indomethacin ibuprofen aspirin mesalazine aminopyrine phenylbutazone barbiturates
Antipsychotics and antidepressants	phenothiazines clozapine risperidone imipramine desipramine haloperidol
Anticonvulsants	valproic acid carbamazepine phenytoin ethosuximide mesantoin
Antithyroid drugs	thiouracil propylthiouracil carbimazole methimazole thiocyanate
Antihistaminics	cimetidine ranitidine brompheniramine methapheniline
Antimicrobials	penicillins cephalosporins chloramphenicol gentamicin metronidazole rifampin isoniazid pyrimethamine levamisole sulfonamides ⇨ sulfamethoxazole (SMX) dapsone chloroquine acyclovir zidovudine ciprofloxacin
Cardiovascular drugs	procainamide captopril propanolol hydralazine methyldopa nifedipine ticlopidine quinidine
Chemotherapy	Alkylating agents Anthracyclines Antimetabolites Camptothecins Epipodophyllotoxins Hydroxyurea Mitomycin C Taxanes Vinblastine
기타	iv immunoglobulin allopurinol colchicine tamoxifen retinoic acid ethanol thiazide diuretics levodopa

📌 특히 주의 약물: clozapine, thionamides (antithyroid drugs), sulfasalazine, cotrimoxazole, ticlopidine, gold salts, phenylbutazone and penicillamine

A recent study published by Spanish group showed metamizole and piperacillin/tazobactam followed by dexketoprofene, linezolid, amoxicillin/clavulanic, and meropenem as the most common causative drugs.

All biotherapies on the market, in the USA and Europe, have also been associated with neutropenia and this has been especially well documented for TNF-α inhibitors, tocilizumab, rituximab and alemtuzumab.

 

 

약물 유도 호중구 감소증 관리

1. Discontinuation of the offending drug or presumed causative agent.; 의심약제 중단

원인 약물 중단 후 1-3주 이내 호전될 수 있지만 정확한 원인 약물을 결정하는 것이 어려울 수 있다.

호중구 감소증으로 감염의 위험이 높아져 광범위 항생제를 사용하여야 하는데 호중구감소증의 원인 약제가 항생제일 경우, 잠재적 교차 반응을 고려하여 항생제를 신중하게 선택해야 한다.

 

 

2. Maintenance of good hygiene.; 청결 유지

 

3.
Recombinant human granulocyte colony-stimulating factor (rG-CSF).;

Dose-dependent increases were seen in ANC(absolute neutrophil count) and in bone marrow myeloid-to-erythroid cell ratio. ⇨ 용량의존적으로 ANC를 증가시킴

 

항암제 유도 호중구감소증에서의 G-CSF

melphalan 투여 전 5일에서부터 melphalan 투여 후 9일간 rG-CSF 1 - 60 μg/kg/day를 20-30분 동안 사용하였을 때 투여할때 마다 5분 이내 순환하는 neutrophil(중성구)가 일시적으로 사라진 후, 4시간 후에 용량 의존적인 상승을 보였다. (=An initial transient disappearance of circulating neutrophils was seen within 5 min after every administration of rG-CSF followed by a dose-dependent rise by 4 hr. ) 이러한 호중구 증가세는 bone marow granulocyte reserve에 저장도니 호중구가 조기 방출되고 호중구의 demargination(혈관내벽에 붙어있는 호중구를 혈관 내벽에서 떼어내는 효과)를 촉진하였기 때문이다.

rG-CSF를 투여할 때마다 5분 이내에 순환 호중구가 일시적으로 사라진 후 용량 의존적인 4시간 상승이 관찰되었다. 이러한 호중구 증가세는 뼈마루 과립구 저장고에서 호중구가 조기 방출되고 호중구가 경계되며 순환 중인 호중구균의 생존연장이 이루어졌기 때문인데, 주입시 가벼운 뼈통증 외에는 rG-CSF가 잘 견뎌졌다.

 

 

항암제 이외의 약제 유도 호중구감소증에서의 G-CSF

mefanamic acid and ketoprofen에 의해 유도된 호중구감소증에서 rG-CSF을 사용한 두 케이스가 있음

각 환자들은 100 μg/m²/day, 200 mcg/m²/day for 3일동안 치료받았다. 각각 400/μL to 15,000 μL(on day 7) vs 2300/μL to 18,000/μL(on day 3)의 점진적인 호전을 보였다.

많은 non-RCT 연구에서 약물 유도 무과립구증 치료에 G-CSF의 우수한 효과를 보고하였다. 과거 대조군 혹은 동시 대조군에 비해 회복 시간 및 입원 기간 단축, 항생제 사용 감소와 관련이 있었다.

한 연구에서는 G-CSF 개시(4 to 10 µcg/kg per day) 후 1-15일(median 4일)이내 neutrophil recovery (≥1.0 × 10⁹/L)를 보였다.

다른 연구에서는 37명의 환자를 대상으로 G-CSF 투여 후 4시간과 24시간 시점에서의 호전 효과를 평가하였다. 25명의 경증의 호중구감소증 환자에서 4시간 이내 호전을 보였다.

Daily G-CSF injections were required from 2 to 11 days in the rest of the patients in this series

In our experience, the use of G-CSF or granulocyte macrophage colony-stimulating factor (GM-CFS), at a mean dose of 300 µcg/day, was also useful in life-threatening idiosyncratic drug-induced agranulocytosis in the elderly.

이와 대조적으로 antithyroid-related drug-induced agranulocytosis를 대상으로한 전향적 무작위 연구에서 G-CSF의 이점을 보여주지 않았지만 아마도 1-2 mcg/kg/day의 sub-therapeutic dose의 영향을 배제할 수 없다.

 

 

systematic review; non-항암제에 의한 무과립구증

유료 논문이라 abstract만 정리하였음.

Nonchemotherapy drug–induced agranulocytosis is a rare adverse reaction that is characterized by a decrease in peripheral neutrophil count to less than 0.5 × 109 cells/L due to immunologic or cytotoxic mechanisms.

 

Causality assessments of 980 reported cases of agranulocytosis were definite in 56 (6%), probable in 436 (44%), possible in 481 (49%), and unlikely in 7 (1%).

의심 약물: carbimazole, clozapine, dapsone, dipyrone, methimazole, penicillin G, procainamide, propylthiouracil, rituximab, sulfasalazine, and ticlopidine

Patients treated with hematopoietic growth factors had a shorter median duration of neutropenia (8 days vs. 9 days; P = 0.015) and, among asymptomatic patients at diagnosis, had a lower proportion of infectious or fatal complications (14% vs. 29%; P = 0.030) than patients without such treatment. ⇨ 약물 치료의 이점

 

 

국내 허가사항; 그라신 프리필드 주

약학정보원

 

 

Lexicomp; filgrastim

 

 

 

reference:

1) Bhatt, Varsha, and Abdus Saleem. "Drug-induced neutropenia–pathophysiology, clinical features, and management." Annals of Clinical & Laboratory Science 34.2 (2004): 131-137.

2) 약학정보원

3) Lorenzo-Villalba, Noel, et al. "Idiosyncratic drug-induced neutropenia and agranulocytosis in elderly patients." Journal of Clinical Medicine 9.6 (2020): 1808.

4) Andersohn, Frank, Christine Konzen, and Edeltraut Garbe. "Systematic review: agranulocytosis induced by nonchemotherapy drugs." Annals of internal medicine 146.9 (2007): 657-665.