Drug fever(약열)
1. Evaluate for other causes of fever
약열 진단은 일반적으로 제외 진단이다. 감염, 암, 자가면역 또는 뇌졸중, 내분비 장애 및 알코올 금단과 같은 다른 모든 원인의 열을 제외하였을 때 진단될 수 있다. 뿐만 아니라 환자군(immunocompetent versus immunocompromised, critically ill versus outpatient, specific exposures or underlying medical conditions)에 따라 열이 나는 원인을 평가하는 방법도 다양하다.
2. Assess for likelihood of drug fever
입원 환자의 경우 약열은 재원기간 연장과 병원비 증가로 이어질 수 있다. 예를 들어 대규모 연구에서 약열 발생 시 평균 8.7일동안 재원 기간을 연장하였으며 평균 8개의 혈액배양 및 2.85번의 X-ray 촬영과 관련이 있었다.
3. Medication history
환자가 복용 중인 약물의 복용량 및 사용기간을 상세히 평가한다. 약국에서 처방전 없이 살 수 있는 일반의약품, 한방제, 건강기능식품 등을 모두 포함한다. 어떠한 약물이든 약열과 관련될 수 있지만 약열을 흔히 일으키는 약물 리스트와 비교하여 평가할 수 있다.
4. Timing of fever
약열로 인한 발열의 발병 시간은 약의 개시 후 몇시간에서 몇달까지 매두 다양하다. 대부분의 경우, 약물 시작 후 처음 몇 주 내 발생하지만 만성적으로 사용해 온 약물조차도 발열의 잠재적 원인이 될 수 있다는 것을 알아야 한다. 보고되는 median time to onset은 8일이다. 그러나 약물에 따라 다양하다. 뿐만 아니라 대부분 예상 시간은 사례 보고 또는 시리즈와 같은 제한적인 데이터를 통해 밝혀진 것들이다.
| Drugs or drug classes |
Estimated time to onset | |
| 항생제 | 1-5wk | |
| - isoniazid | hr-3wk | |
| - minocycline | 3wk-2yr | |
| - sulfasalazine | 3wk | |
| allopurinol | 3-9wk | |
| azathioprine | 1day-2wk | |
| pheynytoin | 1-8wk | |
| carbamazepine | 2day-3wk | |
| 항암제(ex. gemcitabine) | 3day | |
5. Pattern of fever
약열의 경우 발열 패턴의 정도가 다양하다. 약열의 일반적인 특징은 있지만(일반적인 특징은 약열의 가능성을 높일 수 있지만) 그러한 특징이 없는 발열이라고 약열이 아닌 것은 아니다.
1) 발열 패턴
가장 흔한 경우:
- Hectic fever(Fever continues; continuous but fluctuating fever that is characterized by wide swings that do not return to baseline temperature)
그 외의 경우:
- continuous, intermittent: spiking temperatures returning to normal in between
- remitting: spiking temperatures that do not return to normal in between
추가적인 특징: 발열의 정도는 다양하며 일반적으로 예후와 관련이 없다.
Performance of the various types of fever
a) Fever continues
b) Fever continues to abrupt onset and remission
c) Remittent fever
d) Intermittent fever
e) Undulant fever
f) Relapsing fever
2) 상대적인 서맥(relative bradycardia)
흔히 발열과 함께 맥박수가 상승되는데, 발열에도 불구하고 예상대로 상승하지 않는 상대적 서맥이 약 10%에서 나타나며 때때로 약열의 단서가 될 수 있다.
6. Associated clinical features
1) General appearance
Drug fever should be suspected in a patient who appears and feels well and is unaware of fever. However, this presentation is not specific to drug fever, and patients with drug fever can also be ill-appearing, particularly if they have serious systemic complications.
2) Rash
약열 환자의 최대 30%에서 발진 또는 피부 과민성 징후가 보고되었다. 그러나 발진이 없다고 해서 약열을 rule out할 수는 없다. 148개의 약열 증상에 대한 한 리뷰에서 발진이 발생하는 경우는 18%에 불과하였다.
3) Neurologic, neuromuscular, and autonomic abnormalities
근육 강징, dysautonomia(자율신경장애), agitation, confusion은 neuroleptic malignant syndrome 또는 serotonin syndrome를 진단할 수 있는 특이 증상/징후이다.
4) Underlying conditions associated with drug fever
약열은 HIV나 낭포성 섬유증(cystic fibrosis) 환자처럼 특정 환자 집단에서 더 자주 발생한다. 정신 질환, 악성 종양, 통풍, 간 및 신장애와 같은 동반 질환에 사용되는 약물이 주로 약열과 관련되어 있다.
7. Suggestive laboratory abnormalities
| WBC | 상승 with eosinophilia |
| Neutropenia or agranulocytosis | uncommonly occur |
| LFT | Unexplained disturbance of liver function |
| Urine microscopy | 농뇨(pyuria) Eosinophiluria |
| CK(creatinine kinase) | CK 증가 ⇨ neuroleptic malignant syndrome일 수 있음 |
| C-reactive protein (CRP) and erythrocyte sedimentation rate (ESR) |
nonspecific and can be normal or increased in drug fever |
8. Establishing the diagnosis
1) Drug cessation
의심 약제를 중단하는 것이 약열의 추정 진단을 확립하고 치료하는 가장 최선의 방법이다. 모두 그런 것은 아니나 대부분의 경우 약물 중단 후 72-96시간 이내 약열의 호전이 일어난다.
약 중단 후에도 발열이 호전되지 않는다면 다른 약제를 순차적으로 중단해보아야 한다.
필요한 경우 중단했던, 하지만 약열의 의심 약제가 아니었던 약제는 대체약이 없거나 필요한 경우 재시도 해볼 수 있다.
항균제의 경우, 대체 항균제(alternate agents)를 사용해야 하는데 같은 계열의 약제 사이의 교차 반응성이 있는지 여부를 판단할 증거는 충분하지 않다.
2) Rechallenge to confirm or exonerate a putative offending agent
재시도는 다음의 조건이 충족될 때만 수행할 것을 권장한다.
- 환자의 증상, 활력징후(vital sign), 실험실적 검사 등을 자주 모니터링할 수 있는 환경
- 모니터링 기간은 초기 반응과 약제 투여 후 얼마만에 발열이 발생했는지에 따라 달라질 수 있음
- 만약 과민반응에 의한 발열이라면 알러지 반응에 준하여 고려해야함(See "An approach to the patient with drug allergy", section on 'Graded challenge'.)
원래 약물 반응은 장기 손상이나 피부 반응 등 다른 심각한 증상 및 징후와 관련이 없다.(The original drug reaction was not associated with organ damage or other severe signs and symptoms, such as blistering skin reactions or reactions that involve mucous membranes) 👉 약물 자체보다는 HLA과의 관련성이 높음을 시사하고 있다;
Numerous studies have found that there is a strong association between HLA alleles and drug-induced cutaneous reactions.
HLA 형질별 금기는 없다; There are no specific contraindications to rechallenge, such as HLA-B*57:01 genotype with abacavir, HLA-B*58:01 genotype with allopurinol, and known G6PD deficiency with hemolysis-inducing medications.
If fever recurs with rechallenge of the agent, the diagnosis of drug fever and the offending agent are confirmed. If so, the drug is generally avoided.
한 연구에서 167건의 약열 사례 중 63건을 대상으로 추정 약제를 재투여하였다. 모든 사례에서 평균 이틀 안에 열이 재발하였고 그 중 97% 환자가 약제 중단 후 호전되었다.
👉 If the diagnosis of fever due to a particular agent is uncertain and use of that agent rather than alternatives is preferred, cautious rechallenge may be able to clarify the diagnosis. Rechallenge should only be performed in a planned, controlled environment if the original drug reaction was not severe.
발열 의심 약제가 명확하지 않다면 대체 약제 사용보다는 의심 약제를 재투여하는 것이 선호된다. 하지만 재투여 시 환자의 임상 양상을 자주 모니터링 할 수 있는 상황이여야하며 초기 약물의 반응도 경증이였을 때 그러하다.
reference:
1) uptodate
2) Zhang, Cindy, et al. "Drug-induced severe cutaneous adverse reactions: Determine the cause and prevention." Annals of Allergy, Asthma & Immunology 123.5 (2019): 483-487.
댓글