재생불량성 빈혈, cyclosporine 복용 시 주의사항

재생불량성 빈혈(aplastic anemia)

골수 저형성 & 범혈구감소증(pancytopenia)

선천성(유전적 결함) or 후천적 원인(약물, 화학물질, 감염, 방사선 또는 다른 질환과 동반)

대부분의 경우, 질병의 원인이 밝혀지지 않은 특발성(idiopathic)

관련 약물: 

• chloramphenicol, sulfonamide 등 항생제
• gold, penicillamine 등 류마티스약물
• phenylbutazone, indomethacin, diclofenac, naproxen, piroxicam 등 소염제
• phenytoin, carbamazepine 등 항경련제
• carbimazole, thiouracil 등 항 갑상선제
• chlorpromide(당뇨약)
• chloroquine(항말라리아약)

 

병태생리학

면역기전 vs 비면역기전

항흉선세포 글로불린(antithymocyte globulin, ATG)나 cyclosporine 등의 면역억제제를 통해 많은 환자에서 혈액학적 호전이 관찰되어 조혈 장애에 면역학적 기전이 관여할 것임을 시사하였다. 하지만 면역 치료에 반응하지 않는 환자도 있으므로 비면역 기전의 가능성 혹은 다른 면역학적 기전을 원인으로 생각해볼 수도 있다.

 

진단

1) 혈액검사상

범혈구감소증이 보임, 초기에는 한 계열 특히 혈소판감소증만 나타날 수 있음

망상적혈구도 감소하며 대구성 적혈구(macrocytosis)가 흔히 관찰됨

 

2) 골수흡인검사

 

3) 골수조직검사

 

4) 세포유전학검사

 

중증도 분류

1) 중증

골수 충실도가 감소되고(25% 이하) 다음 세 가지 기준 중 둘 이상이 있는 경우

Ⅰ 빈혈을 동반한 교정망상구수가 1% 이하

Ⅱ 중성구 500/mm³ 이하

Ⅲ 혈소판 20,000/mm³ 이하

 

2) 초중증

중증 기준을 만족하면서 중성구 <200/mm³

 

3) 비중증

중증 또는 초중증의 기준에 맞지 않는 경우

 

재생불량성 빈혈의 치료

1) 조혈모세포 이식(HSCT; hematopoietic stem cell transplantation)

질병의 중증도 평가와 함께 50세 이하의 환자에서는 가급적 빠른 시간 내에 형제간 사람백혈구항원(HLA)을 검사하여 조혈모세포 이식의 대상이 되는지 확인

그 이외의 경우 (고령, 중등도, HLA가 일치하는 형제간 공여자가 없는 경우) 일차 치료로써 면역조절 치료를 시작

중증 혹은 초중증 재생불량빈혈인 경우 형제간 공여자가 없을 경우 면역조절 치료 시작과 동시에 비혈연간 공여자를 찾는 작업을 병행

 

2) 면역조절 치료(IST; immunosuppressive therapy)

① 항흉선세포 글로불린(antithymocyte globulin, ATG)

② 사이클로스포린(cyclosporine)

• target trough level: 200-400 ng/mL
• 신부전 환자의 경우: 150-250 ng/mL

③ 병용요법

 

 

Cyclosporine 급여기준

Cyclosporine주사제

Cyclosporine주사제(품명 : 산디문주 등)	2020-06-01	고시 제2020-107호(약제)
1. 허가사항 범위 내에서 투여 시 요양급여 함을 원칙으로 함. 2. 허가사항 범위(효능ㆍ효과 등)를 초과하여 고용량 스테로이드 치료에 반응하지 않는 급성간질성폐렴(Acute interstitial pneumonitis)에 투여한 경우에도 요양급여를 인정함. 3. 허가사항을 초과하여 혈우병A, B 항체 환자의 면역관용요법에 투여하고자 건강보험심사평가원의 사전승인을 받은 경우에도 요양급여를 인정함. 이 경우 사전승인을 위한 위원회 구성, 사전승인의 기준, 절차 및 방법 등 필요한 사항은 건강보험심사평가원장이 정함.

 

Cyclosporine경구제

Cyclosporine경구제(품명:사이폴엔연질캅셀 등)	2020-06-01	고시 제2020-107호(약제)
1. 허가사항 범위 내에서 투여 시 요양급여 함을 원칙으로 함. 2. 허가사항 중 『건선, 신증후군, 류마티스성관절염, 재생불량성빈혈』에는 허가받은 품목에 한하여 아래와 같은 기준으로 투여 시 요양급여를 인정하며, 동 인정기준 이외에는 약값 전액을 환자가 부담토록 함. - 아    래 -   가. 건선 : 기존의 전신치료제(Corticosteroid, Acitretin (티가손), MTX(Methotrexate) 등)에 부작용이 있거나 효과가 없는 중증건선에 2차적으로 투여 시 나. 신증후군 : Steroid제에 내성(Resistant)이 있는 경우, Steroid제에 효과는 있으나, 투약을 중단했을 때 재발하는 증후군(Steroid dependent nephrotic syndrome), Steroid제에 부작용이 심한 신증후군환자에게 투여 시  다. 류마티스성관절염 : 6개월 이상 치료 후에도 효과가 없는 중증(Refractory) 류마티스관절염에 2차적으로 투여 시 라. 재생불량성빈혈 : 골수이식을 할 수 없는 중증의 재생불량성빈혈 환자에게는 동 약제를 단독투여하거나, ALG(Anti Lymphocyte Globulin: 항림프구글로불린)제제 또는 ATG(Anti Thymocyte Globulin: 항흉선세포글로불린)제제와 병용투여 시 3. 허가사항 범위(효능·효과 등)를 초과하여 아래와 같은 기준으로 투여시 요양급여를 인정함. - 아    래 - 가. 아토피성 피부염 : 기존치료에 불응성인 중증의 아토피성 피부염에 2차적으로 투여 시 나. 중증근무력증(Myasthenia gravis) : Corticosteroids와 Azathioprine 으로 치료가 잘 되지 않는 경우 다. 심상성 천포창, 낙엽상 천포창 및 유사천포창 : 면역억제제(Azathioprine등)와 부신피질호르몬(Prednisolone등) 과의 병용요법에 반응하지 않는 경우 라. 베체트질환 : 안증상 및 피부점막의 궤양 등 전신적으로 심한증상을 보이는 경우 마. 루푸스질환 : 신증후군이 발생된 경우 혹은 재생불량성빈혈등이 동반된 경우 바. 괴저성농피증에 투여하는 경우 사. Steroid 장기 치료로 부작용이 발현되거나 다른 약제 치료에 불응인 전두부탈모증(Alopecia totalis) 및 범발성탈모증(Alopecia universalis) 아. 기존 치료제에 불응인 만성특발성두드러기 환자 중 자가면역항체 양성인 경우 자. Steroid 투여 후 재발하거나 Steroid에 불응인 비특이성안와염에 투여하는 경우 차. Steroid 투여에 불응인 자가면역 간염에 투여하는 경우 카. 경구 스테로이드제 등 1차 약제에 불응성이거나 부작용이 심한 괴사성 공막염 타. 혈구탐식증 혹은 조직구증(Hemophagocytic syndrome 혹은 Histiocytosis 혹은 Hemophagocytic lymphohistiocytosis)에 투여하는 경우 파. 포도막염 : 스테로이드제에 불응성이거나 부작용이 심한 경우, 스테로이드제 감량 시 재발하는 경우, 고용량 스테로이드제를 장기간 복용해야 하는 경우, 전신질환을 동반하고 심각한 안구손상이 예상되는 경우 등에 투여 시 인정 하. 골수이형성 증후군(Myelodysplastic syndromes): 국제예후점수체계 위험 분류의 저위험군(IPSS Risk category low 또는 Intermediate-1)에 투여하는 경우 거. 고용량 스테로이드 치료에 반응하지 않는 급성간질성 폐렴(Acute interstitial pneumonitis)에 투여하는 경우 너. 소장이식 4. 허가사항을 초과하여 혈우병A, B 항체 환자의 면역관용요법에 투여하고자 건강보험심사평가원의 사전승인을 받은 경우에도 요양급여를 인정함. 이 경우 사전승인을 위한 위원회 구성, 사전승인의 기준, 절차 및 방법 등 필요한 사항은 건강보험심사평가원장이 정함.

 

Cyclosporine 제형별 차이

기전: T세포와 대식세포의 활성화와 증식을 억제하는 면역억제제

 

제형	주사제	경구제
허가사항 상 효능/효과	1. 장기이식 2. 골수이식	1. 장기이식 2. 골수이식 3. 건선(임프란타연질캡슐 제외) 4. 신증후군(임프란타연질캡슐 제외) 5. 류마티스관절염(임프란타연질캡슐 제외) 6. 재생불량성 빈혈(임프란타연질캡슐 제외) 7. 내인성 포도막염(사이폴-엔연질캡슐, 산디문뉴오랄연질캡슐 제외)

 

 

사이클로스포린은 물에 대한 용해도가 매우 낮은 친유성 약물이다. 경구 혹은 주사제형을 위하여 유화제 제형으로 개발되었다. 담즙 용해도에 크게 영향을 받기 때문에 설사, 담도 우회로를 가지는 환자(biliary diversion), 당뇨병성 위 마비, 흡수 불량이 있는 환자에서 다양한 생체 이용률은 보였다.  이후 마이크로 에멀션 제제인 뉴오랄의 도입으로 가변성이 감소되었다.

 

경구제 제형별 차이(classic vs neoral, modified, microemulsion)

제형	상품명	제형 별 특징
emulsion (classic)	임프란타 연질캡슐	에멀젼 제형이기 때문에 약물의 흡수는 식사의 지방 함량, 위장관에서의 분산, 담즙 분비에 영향을 받는다. 이 때문에 환자 간/환자 내 변동성이 크다. 이는 사이클로스포린의 신장 독성을 고려할 때 특히 우려되는 사항이다.
neoral (modified)	사이폴엔 연질캡슐	마이크로에멀젼 기술을 기반으로 약동학적 변동성을 감소시켜 임상적 단순화가 가능하도록하는 뉴오랄(neoral) 제형(modified)이 개발되었다. 흡수 부위에서 약물이 빠르게 방출되고 위장관에서 분산이 바르고 담즙 분비에 영향을 받지 않게 되었다.
	산디문 뉴오랄 연질캡슐

 

기존의 사이클로스포린 경구제에서 마이크로에멀전화캡슐로의 교체 

(= 임프란타 연질캡슐에서 사이폴엔 or 산디문뉴오랄 연질캡슐로의 교체)

일용량에서 기존 사이클로스포린제제에서 마이크로에멀전화캡슐으로 교체한 환자들에서 전혈 trough level 대등하다. 하지만 최고 농도나 총 노출(AUC)은 유의하게 다른 경우도 있었다. 

따라서 처음 약의 전환 시, 동일 용량으로 투여하고 4-7일 간 농도 측정을 하여 용량 조절한다. 또한 부작용 모니터링을 위하여 혈청 크레아티닌(신기능 평가 지표)나 혈압 같은 파라미터도 주기적으로 측정한다.

 

 

재생불량성 빈혈-Cyclosporine

시작 용량: 3 mg/kg bid PO

* azole계 항진군제를 동시에 투여받는 환자의 경우, 사이클로스포린의 혈중 농도가 증가될 수 있으므로 감량해서 시작해야 한다.

target trough level: 200-400 ng/mL

신기능 장애 환자의 경우 150-250 ng/mL (초기 용량을 2.5 mg/kg bid PO로 시작해볼 수 있음)

사이클로스포린의 최적의 프로토콜과 치료 기간에 대해서 합의가 이루어진 바는 없다. 일반적으로 12개월 동안 약물 치료를 하고 약 1년에 걸친 느린 테이퍼링(ex. 10% 감량)을 시행한다.

또 다른 치료 방법으로는 6개월 동안 치료 후, 총 24개월의 치료 기간에 걸쳐 2 mg/kg/day (or a trough level closer to 100 to 150 ng/mL)로 감량할 수 있다. (An alternative approach is treatment with full CsA dose for six months, followed by dose reduction to 2 mg/kg/day (or a trough level closer to 100 to 150 ng/mL) for a total duration of 24 months of CsA.)

일부 환자의 경우 사이클로스포린 중단에 의해 혈구수가 감소되는 경우가 있어서 만성적으로 low-moderate 용량을 유지해야 하는 경우도 있다.

 

Cyclosporine 복용 시 주의사항

1. 약물 상호작용

1) 신독성 약제 : 신독성이 발생할 위험이 더 커지므로 주의

ex) aminoglycoside계 항생제, amphotericin B, vancomycin, NSAIDs계 소염진통제 등

 

2) 사이크로스포린에 의해 약물의 혈중 농도가 증가됨

ex) 알리스키렌, 보센탄, 다비가트란, 디곡신, 콜키신, HMG-CoA 환원제 억제제(statin류)

디곡신: 디기탈리스 독성

콜키신: 신부전 환자에서 근병증 및 신경병증의 독성 증가 가능성

Statin계: 횡문근융해증과 같은 근육독성

https://gimi-drug.tistory.com/281

cyclosporine과 statin 병용금기, 약물 상호작용, 대체약

3) 사이클로스포린의 혈중 농도를 증가시키는 약물

azole계 항진균제, CCB(diltiazem, verapamil, nicardipine 등): CYP3A4 억제제

metoclopramide: 위장 운동 촉진하여 사이클로스포린의 흡수 증가, 하지만 마이크로에멀젼화 된 제제의 흡수에는 영향을 미치는지는 밝혀지지 않음

 

4) 칼륨 저류성 약물

spironolactone, ARB, ACEi 등과의 병용으로 칼륨 농도가 증가될 수 있음

 

 

 

2. 부작용

1) 신기능 장애

2) 혈압 상승

3) 고지혈증, 고혈당증

4) 고칼륨혈증, 고뇨산혈증

5) 두통, 떨림(tremor), 경련, 감각이상

6) 잇몸증식증(nifedipine과 병용 시 단독 투여보다 치육 증식 발현율 높아질 수 있음), 다모증, 여드름

7) 간독성

 

reference:

1) uptodate

2) Kook, Hoon. "Aplastic Anemia." Journal of the Korean Medical Association 49.10 (2006): 885-896.

3) Yocum, D. E., et al. "Microemulsion formulation of cyclosporin (Sandimmun Neoral®) vs Sandimmun®: comparative safety, tolerability and efficacy in severe active rheumatoid arthritis." Rheumatology 39.2 (2000): 156-164.

4) 약학정보원

5) Singh, A. K., and S. S. Narsipur. "Cyclosporine: a commentary on brand versus generic formulation exchange." Journal of transplantation 2011 (2011).