hiccup, 딸꾹질, chlorpromazine, metoclopramide, gabapentin, baclofen

48시간 미만의 짧은 딸꾹질은 흔하지만, 일반 사람들에서 딸꾹질 전반적인 발생률과 장기간의 딸꾹질 유병률에 대해서는 거의 알려져 있지 않다. 그러나 암이 진행된 환자들 사이에서 1~9%가 지속적이거나 통제되지 않는 딸꾹질 경험했다는 점을 체계적인 검토 결과 밝혀졌다.

연구에 따르면 남성과 키가 큰 사람들에게서 딸꾹질이 더 많이 발생하는 것으로 나타났다. 난치성 딸꾹질 환자 220명의 환자 case seriese의 약 80%는 노년 남성이었다.

 

 

딸꾹질 발생 원인에 대해서는 명확하게 밝혀진 바가 없다. 여러 원인 중 약물 유발 딸꾹질에 대해 알아보자.

 

perhaps through an effect on the central nervous system or the vagus or phrenic nerves 이러한 곳에 영향을 끼쳐 딸꾹질을 유발한다고 생각된다.

• Dexamethasone: 화학요법 환자에서 dexamethasone 투여 후 생긴 딸꾹질은 methylprednisolone으로 전환 후 완화되었다는 보고가 있다.
• 그 외: diazepam, midazolam, barbiturates, tramadol, certain anti-cancer drugs (eg, levofolinate, fluorouracil, oxaliplatin, carboplatin, irinotecan), alpha methyldopa

 

딸꾹질 치료제의 기전

딸꾹질은 횡경막의 자발적 근막 수축(myoclonic contraction)에 의해 발생한다.

1943년 Bailey가 처음 제안한 바와 같이 딸꾹질은 구심성(afferent), 중심성(central), 원심성(efferent)의 반사궁(reflex arc)와 관련이 있을 것으로 생각된다. 특히 이는 도파민 & GABAergic 수용체와 관련이 있다. 

 

 

Prolonged, persistent, intractable hiccups, 48시간 이상 지속되는 딸꾹질

Pharmacotherapy(약물요법)

대부분 도파민성 또는 GABA 관련 약제를 사용한다.

딸꾹질의 원인을 파악했다면 이를 해소할 수 있는 약제를 도입할 수 있다. ex) GERD가 딸꾹질의 원인으로 의심된다면 PPI를 시작해볼 수 있다.

딸꾹질의 원인을 파악하지 못했다면 경험적으로 약물을 사용해볼 수 있다. PPI 역시 경험적으로 사용해 볼 수 있으며 이 밖에 baclofen, gabapentin, metoclopramide를 1차 치료 약제로 선택할 수 있다.

 

Systemic review: the pathogenesis and pharmacological treatment of hiccups

A total of 341 patients with persistent or intractable hiccups received empirical pharmacological therapy with the results reported in 15 unique publications. The published reports all document efficacy for the substance tested. It is almost certain that this represents a positive write up and/or publication bias (not formally tested).

• Baclofen and metoclopramide : placebo와 비교한 small, well-designed RCT 데이터 있음, 13개의 case series도 존재함.
• Gabapentin: 전향적 데이터 있음. case seires 데이터 있음
• 다른 약제: 일반적으로 single agent trial or case series만 있음

 

- 환자 특성(patient characteristic)

Persistent and intractable hiccup에 대한 정의는 1991년 Kolodzik et al. 에 의해 정의되었다. 따라서 초기 case seires들에 대해서는 딸꾹질 기간에 대해 늘 기록되어 있진 않다.

딸꾹질의 원인을 다양하며 연구에 포함된 환자들은 매우 이질적이다. 많은 연구들은 저자들의 특성을 반영한 조건과 관련된 딸꾹질로 제한되었다. 예를 들어 소화기계 전문의들은 위장 장애와 관련된 딸꾹질의 치료를 보고하였고 신경과 전문의들은 뇌혈관 손상, 뇌종양 등과 관련 있는 딸꾹질의 치료를 보고하였다. 2차 약물(항경련제 등)에 대한 효능을 보고한 여러 연구는 chlorpromazine과 같은 다른 약물에 반응하지 않은 환자를 대상으로 하였다.

많은 연구에서 배제 기준을 명시하지 않았다. 하지만 신부전 환자의 경우 다른 신경학적 부작용을 우려하여 baclofen 연구에서 제외되었다.

 

- 치료 개입(therapeutic intervention)

1950년대 출간된 2개의 큰 case series는 IV chlorpromazine은 딸꾹질에 효과가 있음을 보여주었고 현재 임상에서는 경구 chlorpormazine으로 대체되었지만 투여 경로에 따른 효과에 대해 보고된 바는 없다. 제한된 근거에도 불구하고 경구 chlorpromazine은 표준 치료로 선택되었고 후속 연구에서 chlorpromiazine에 반응하지 않는다는 이유로 다른 약제를 시도하였다. 하지만 치료에 반응하지 못한 환자의 비율은 언급되지 않았다.

환자의 특성과 비슷한 양상으로 딸꾹질 치료 약제를 선택은 저자의 담당과도 중요한 영향을 끼친다. 일례로 소화기내과 전문의는 신경이완제인 baclofen 또는 metoclopramide를 사용하였고 신경과 전문의는 baclofen이나 gabapentin을 선호하였다. 그 결과 gabapentin은 CNS 관련 딸꾹질에 효과적이라는 증거가 상대적으로 강한 반면, 위장 관련된 딸꾹질에서는 그 효과가 제한적이다.

 

 

1. PPI

• GERD 확진 혹은 의심 환자를 대상으로 PPI를 선택할 수 있다.
• 역류 증상이 없다 하더라도 PPI를 우선적으로 고려해볼 수 있다.

증상이 있는 GERD로 처음 진단된 266명의 환자를 대상으로 한 전향적 관찰 연구가 진행되었다. 역류성 식도염의 치료 비율은 모든 PPI에서 비슷하다는 연구 결과를 바탕으로 rabeprazole (20 mg), pantoprazole (20 mg), esomeprazole (20 mg), and lansoprazole (30 mg)를 치료약제로 선택하였다. 일부 상황에서는 승인된 선량 이상의 PPI를 사용하는 것이 권장되었다. 일부 상황은 GERD의 supraesophageal symptoms(식도 증상 외)를 의미한다. 일부 연구에서 적어도 2-3개월은 경험적(empiric)으로 강력한 치료(aggressive therapy)를 요구한다.

아래의 표는 연구에서 발생한 위장 이외의 비특이적인 증상에 대한 치료 전후의 차이를 나타낸 것이다. 12명이 딸꾹질을 경험하였고 PPI를 매일 두 번(bid)으로 사용함으로써 딸꾹질 해결하였다.

 

 

 

2. Baclofen

• 지속되는 딸꾹질의 1차 약제로 고려될 수 있다.
• 5-10 mg tid (max: 45 mg/day)
• 일반적인 부작용으로는 졸음과 현기증이 이다.

 

3. Gabapentinoids

• Gabepentin은 뇌졸중이나 고식적 치료(palliative care)를 받으면서 딸꾹질을 경험하는 환자에게 고려될 수 있는 1차 약제이다.
• 딸꾹질을 위한 gabapentin 치료 용량: 100-400 mg tid

단일 사례 보고서에서 pregabalin은 150 mg/day에서 딸꾹질의 빈도와 강도를 감소시켰으며 375 mg/day로 증량 하였 때 완전히 해결되었다는 보고가 있다.

 

4. Metoclopramide

• 위장관과 관련된 딸꾹질일 때 고려할 수 있는 1차 약제이다.
• 10 mg tid or qid
• 고용량 혹은 만성 투여 시 extrapyramidal side effect와 같은 부작용을 주의해야 한다.
• IV or IM도 가능하기 때문에 경구 복용이 어려운 환자에게도 사용할 수 있다.

 

5. Chlorpromazine

네오마찐 정 100 mg

• FDA에서 딸꾹질 치료에 대해 승인하였지만 부작용의 잠재성으로 1차 선택 약제로 고려하기 힘들다.
• 치매가 있는 노인 환자에서 사망률 증가에 대해 경고하는 블랙박스를 가지고 있다.

• 장기간 사용은 metoclopramide처럼 estrapyramidal side effect의 부작용을 주의해야 한다.
• 단기 복용 시 나타날 수 있는 부작용은 기립성 저혈압, 요저류, 섬망, 호흡곤란, 졸음 등이 있다.
• 25 mg tid로 시작하여 딸꾹질이 호전되지 않으면 50 mg tid까지 증량 가능하다.
• 부작용 위험군(노인)에서는 10 mg tid도 고려해볼 수 있다.
• 딸꾹질 치료에 대한 유효성은 작은 case series에서만 확인할 수 있다.

 

6. Other medication

A variety of other drugs including certain anticonvulsants, antidepressants, central nervous system stimulants, and antiarrhythmics have been reported as efficacious in less rigorous studies or small case reports. These agents include phenytoin, valproic acid, pregabalin, carbamazepine, amitriptyline, methylphenidate, quinidine, nefopam (a centrally acting nonopioid analgesic), marijuana, amantadine, oral viscous lidocaine (2%) solution, haloperidol, midazolam, nifedipine, nimodipine, and orphenadrine.

 

7. 병합요법

병합 요법에 대한 데이터는 부족하지만 한 사례 연구에서 olanzapine + baclofen이 단일 요법에 치료 실패한 난치성 딸꾹질에서 효과적이라는 보고가 있었다.

 

Refractory hiccup, 난치성 딸꾹질

초기 약물로 3-4주 치료하여도 조절되지 않는 딸꾹질

초기 약물에 효과가 없는 경우 3-4주 지속 치료 후 다른 치료법으로 변경하는 전략을 선택한다.

ex) PPI 3-4주 치료 후 완화되지 않는 경우 GABA 유사체(baclofen or gabapetin)으로 변경

 

reference:

1) Steger, M., M. Schneemann, and M. Fox. "Systemic review: the pathogenesis and pharmacological treatment of hiccups." Alimentary pharmacology & therapeutics 42.9 (2015): 1037-1050.

2) Sachs, G., et al. "The control of gastric acid and Helicobacter pylori eradication." Alimentary pharmacology & therapeutics 14.11 (2000): 1383-1401.

3) uptodate