cyclosporine과 statin 병용금기, 약물 상호작용, 대체약

 

 

이상지질혈증 치료를 위한 약제로 statin은 매우 중요한 위치를 차지한다.

뿐만 아니라 이전 포스팅에서 소개했던 것처럼 각 장기 이식 환자에서의 지질 관리가 권장된다.

 

지난 포스팅의 내용을 조금 더 보강하여 cyclosporin과 같은 면역억제제 복용 시 각 statin 약제의 PK 변화 정도와 병용 시 대체약 혹은 최대 용량 등의 내용을 자세히 알아보도록 하자!

 

특히나 cyclosporin과 atorvastatin, rosuvastatin의 경우 DUR 점검 사유이기 때문에 해당 내용을 더 심도 깊고 evidence의 질을 높여 다시 공부해보고자 해당 포스팅을 기획하였다.

 

gimi-drug.tistory.com/48

cyclosporin vs statin, 병용금기, CYP interaction

Statin계 약물 성분/상품명/성상

Atorvastatin; 리피토 정 10 MG 리피토 정 20 MG 리피토 정 40 MG 리피토 정 80 MG

Fluvastatin; 레스콜 캡슐 20 MG 레스콜 캡슐 40 MG 레스콜 엑스엘 서방정 80 MG

Lovastatin;  로바톤 정 20 MG

Pitavastatin;  리바로 정 2 MG 리바로 정 4 MG

Pravastatin;  메바로친 정 5 MG 메바로친 정 10 MG 메바로친 정 20 MG 메바로친 정 40 MG

Rosuvastatin;  크레스토 정 5 MG 크레스토 정 10 MG 크레스토 정 20 MG

Simvastatin;  조코 정 20 MG 조코 정 40 MG

Calcineurin inhibitor 대사 경로

cyclosporin과 tacrolimus는 모두 간/장 내의 CYP 3A4에 의해 광범위하게 대사 되며, p-gp 억제제/기질, OATP1B1 억제제 역할을 한다. 이러한 특징으로 두 calcineurin inhibitor는 statin 약제와 잠재적인 약물 상호작용이 예상된다.

이때 tacrolimus는 cyclosporin에 비해 이러한 DDI가 덜 보고되었다. 이는 cyclosporine이 임상적으로 더 이른 시기에 사용이 가능했기 때문이다. 하지만 tacrolimus 역시 비슷한 대사 작용을 거치기 때문에 statin과의 DDI을 나타낼 것으로 예상되지만 실제 데이터는 제한적이다. 역설적으로 13명의 건강한 대상자에게서 atorvastatin 40 mg을 4일간 치료받은 후 2회 tacrolimus의 복용은 atorvastatin의 PK에 아무런 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.

 

substrates of CYP3A4	atorvastatin, simvastatin, lovastatin
substrates of P-gp	atorvastatin, lovastatin, pravastatin, simvastatin
substrates of OATP1B1	all current statins on the US market

 

FDA labeling

avoiding atorvastatin, lovastatin, pitavastatin, and simvastatin in combination with cyclosporine

 

Rapamycin inhibitor 대사경로

sirolimus와 everolimus는 모두 간/장 내의 CYP3A4와 p-gp에 의해 광범위하게 대사 된다. tacrolimus처럼 해당 약제들도 statin과의 약물 상호작용 데이터는 제한적이다. 1개의 randomized, open-label, 3 way crossover 문헌에서 24명의 건강한 대상자에게 1회 복용 연구에서 everolimus의 AUC에 각 statin은 영향을 미치지 않았다.(atorvastatin 20 mg or pravastatin 20 mg)

하지만 cyclosporin의 연구 결과를 바탕으로 해당 약제들과 statin 약제 병용 시 calcineurin inhibitor의 권고사항을 따르는 것을 권장한다.

 

 

면역억제제와 statin의 병용 시 AUC 증가폭

Summary of the Evidence for DDIs With Statins and Select Medications in Patients With Cardiovascular Disease

*Changes in magnitude of statin AUC are reported with cyclosporine. Limited data exist with tacrolimus, everolimus, and sirolimus (see text).

Magnitude of drug-drug interactions based on AUC increase: minor, >1.25 to <2, moderate, ≥2 to 4.9; and severe

 

 

면역억제제와 statin 병용 시 각 약제별 권고사항

Clinical Recommendations on Management of Select DDIs With Statins**

**Select statin-drug interactions discussed in the article that do not appear in the table are not considered clinically significant.

 

 

1. Combination therapy of lovastatin, simvastatin, or pitavastatin with cyclosporine, everolimus, tacrolimus, or sirolimus is potentially harmful and should be avoided.
2. The combination of rosuvastatin, atorvastatin, fluvastatin, or pravastatin with cyclosporine, tacrolimus, everolimus, or sirolimus may be considered.
3. The combination of cyclosporine, tacrolimus, everolimus, or sirolimus with daily doses of fluvastatin, pravastatin, and rosuvastatin should be limited to 40, 20, and 5 mg daily, respectively.
4. The dose of atorvastatin >10 mg daily when coadministered with cyclosporine, tacrolimus, everolimus, or sirolimus is not recommended without close monitoring of creatinine kinase and signs or symptoms of muscle-related toxicity.

 

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또 다른 고려 사항

😶Statin의 potency, 지질 강하 유효성

하지만 약물 상호작용으로 statin 계열 중 다른 약제를 선택할 때 환자가 사용 중인 statin의 potency 역시 고려해야할 사항 중 하나라고 생각된다.

 

 

 

 

 

reference: 

1) Wiggins, Barbara S., et al. "Recommendations for management of clinically significant drug-drug interactions with statins and select agents used in patients with cardiovascular disease: a scientific statement from the American Heart Association." Circulation 134.21 (2016): e468-e495.

2) 이상지질혈증 치료지침 제4판