📌Aminoglycoside계 항생제: gentamicin, tobramycin, amikacin
- peak 농도가 높을수록 약물의 효과가 향상됨(농도 의존 항생제)
- PAE(post antibiotic effect): 최소 유효 혈중농도(MIC) 이하로 내려가도라도 효과가 지속됨
- 위의 두 특징을 근거로 기존의 다회 투여에서 1일 1회 투여 방법이 고안되었음.
| 투여방법 | once daily dosing(ODD) =high dose extended-interval |
traditional doseing(TD) =conventional |
| 1일당 투여횟수 | 1일 1회 | 1일 다회 |
| ODD 시 예상되는 이점 | 1. Possibility of decreased nephrotoxicity (based on data from animal models) : 신독성 가능성 감소(동물 실험에 기초된 것) 2. Ease of administration and serum concentration monitoring : 투여가 용이하고 TDM이 필요없다고 여겨짐 3. Reductions in administration and monitoring-related costs : 2번의 내용처럼 이로 인한 비용효과적인 측면에서 이점이 있음 |
|
| regimen 예시) amikacin | 15-20 mg/kg qd * CrCl<40 mL/min 시 주의 |
5 mg/kg tid or 7.5 mg/kg q12h |
📌 ODD(1일 1회) vs TD(1일 다회)
| 정상 신기능 시 | ODD | TD |
| Gentamicin | 5-7 mg/kg qd (CrCl<40 mL/min 환자에서 주의) * peak ~15-20 mcg/mL trough < 1 mcg/mL |
G(-) target: 3-5 mg/kg/day #3(q8h) * peak 4-6 mcg/mL(UTI), 7-10 mcg/mL(severe) trough < 1-2 mcg/mL ✔ G(+) 시너지 효과: 3 mg/kg/day #1-3 |
| Tobramycin | 5-7 mg/kg qd (CrCl<40 mL/min 환자에서 주의) * peak ~15-20 mcg/mL trough < 1 mcg/mL |
G(-) target: 3-5 mg/kg/day #3(q8h) * peak 4-6 mcg/mL(UTI), 7-10 mcg/mL(severe) trough < 1-2 mcg/mL |
| Amikacin | 15-20 mg/kg qd (CrCl<40 mL/min 환자에서 주의) * peak ~ 40 mcg/mL trough <2 mcg/mL |
5 mg/kg q8h or 7.5 mg/kg q12h * trough 20-40 mcg/mL trough <4-8 mcg/mL |
1. Efficacy
| 문헌 | 대상 | 결과 |
| Ann Intern Med. 1996 Apr 15;124(8):717-25. | immunocompetent adult |
For the pooled efficacy outcomes, the risk ratio for bacteriologic cure is 1.02 (95% CI, 0.99 to 1.05), and the risk ratio for mortality is 0.91 (CI, 0.63 to 1.31). 👉 미생물학적 치료, 사망률 유의한 차이 X For the pooled toxicity outcomes, the risk ratio for nephrotoxicity is 0.87 (CI, 0.60 to 1.26), and the risk ratio for ototoxicity is 0.67 (CI, 0.35 to 1.28). 👉 신독성, 이독성 유의한 차이 X |
| J Antimicrob Chemother. 2011 Feb;66(2):251-9. Epub 2010 Dec 3. | febrile neutropenia | We observed a trend towards better effectiveness of the ODD regimen in the clinically evaluable population {five RCTs, 403 patient-episodes, risk ratio (RR) = 1.18 [95% confidence interval (95% CI): 0.98, 1.42]}, but not in the microbiologically evaluable population [three RCTs, 119 patient-episodes, RR = 1.11 (95% CI: 0.84, 1.48)]. The occurrence of nephrotoxicity was similar between the two groups [seven RCTs, 1643 patient-episodes, RR = 0.74 (95% CI: 0.36, 1.50)], as was ototoxicity [six RCTs, 862 patient-episodes, RR = 1.05 (95% CI: 0.51, 2.19)]. There was no difference in mortality [four RCTs, 403 patient-episodes, RR = 0.77 (95% CI: 0.21, 2.78)]. |
2. Toxicity
1) nephrotoxicity
ODD 투여로 인한 신장 독성에 대한 이점은 주로 동물 실험 연구에서 뒷받침되었다. 이러한 보호 효과는 신장 피질(renal cortex)에서 AMG계 항생제의 축적 감소와 관련이 있는 것으로 생각되며 이는 근위세뇨관(proximal tubule)에 약물 흡수가 저용량에서 가장 효율적이라는 것을 시사한다.
With respect to clinical data, three meta-analyses, the last in children, found the following risk ratios for nephrotoxicity with extended-interval dosing relative to conventional, intermittent dosing:
- Risk ratio 0.87, 95% CI 0.60-1.26
- Risk ratio 0.74, 95% CI 0.54-1.00
- Risk ratio 0.97, 95% CI 0.55-1.69
모두 유의한 신장 독성 이점을 보이지는 않아 동물 데이터와는 대조적으로 인간에서 ODD 투여에 대한 신장 독성 보호에 대한 명확한 증거는 없다. 하지만 위의 메타 분석에서는 몇 가지 주요한 한계가 있다.
- 대부분의 실험에서 gentamicin과 tobramycin을 제외한 AMG계 항생제를 대상으로 하였고 각각의 메타 분석에는 오직 2개의 같은 gentamicin 시험만이 포함되었고 한 메타분석에만 1개의 tobramycin 시험이 포함되었다.
- AMG계 항생제 이외의 신독성 약제(amphotericin B)등이 같이 병용되었다.
신독성 감소에 이점이 있다는 clinical trial은 없을까?
- A prospective, randomized, double-blind trial performed after the meta-analyses included 74 patients, almost all of whom were treated with gentamicin or tobramycin. Extended-interval dosing resulted in less nephrotoxicity than twice daily dosing in patients receiving aminoglycosides for at least 72 hours (0 versus 15 percent). In a multivariate logistic regression analysis, the daily area under plasma concentration-time curve (AUC) and concomitant use of vancomycin were significant factors in the development of nephrotoxicity.
- Experience in patients with cystic fibrosis has also suggested the potential for reduced nephrotoxicity compared with three times daily dosing.
2) ototoxicity
이독성은 위의 언급된 연구에서 유의미한 차이를 보여주지 않았다. 예를 들어 한 메타 분석에서 ODD 투여에 대한 이독성 위험비(risk ratio)는 0.67 (95% CI 0.35-1.28)이었다. 하지만 peak 농도가 TD에 비해 높을 것으로 예쌍되므로 이독성 존재 또는 가능성을 더 면밀히 모니터링해야 한다.
reference:
1) uptodate
2) lexicomp
3) 배혜정, et al. "아미노글라이코사이드계 항생제 투여용법을 1 일 1 회로 변경시 나타나는 약동학적 변수의 변화." 병원약사회지 22.3 (2005): 209-217.
4) Rybak, Michael J., et al. "Prospective evaluation of the effect of an aminoglycoside dosing regimen on rates of observed nephrotoxicity and ototoxicity." Antimicrobial agents and chemotherapy 43.7 (1999): 1549-1555.
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