Hydrophilic vs. Lipophilic Statin: 친수성 스타틴 vs 친유성 스타틴

친유성 스타틴은 친수성 스타틴보다 근육에 더 쉽게 침투하며 더 높은 부작용 발생률과 관련이 있다고 알려져 있다.

특히 스타틴의 특이 부작용 중 근육통(Myalgia)은 다른 약물과의 상호작용 뿐만 아니라 높은 지방 친화성 특징과 관련 있을 수 있다. 

 

 

-	Hydrophilic	Lipophilic
성분명	rosuvastatin pravastatin	simvastatin fluvastatin pitavastatin lovastatin atorvastatin
특징	greater hepatoselectivity	can easily enter cell

 

low-density lipoprotein (LDL) cholesterol 낮추는 정도에 따라 3가지로 분류된다.

 

 

Statin의 약리작용 기전

콜레스테롤 생합성을 위한 속도 제한 효소인 HMG-CoA 환원효소를 억제함으로써 LDL-콜레스테롤 수치를 감소시킴

HMG-CoA 환원효소는 소포체(endoplasmic reticulum)에 위치한 막단백질이기 때문에 statin과 막의 상호작용의 정도가 약효에 영향을 미칠 가능성이 있다.

 

Statin의 친수성 정도에 따른 특징

주로 친유성 스타틴의 경우 acyl-기의 존재로 세포막을 더 깊숙히 침투할 수 있다. 대조적으로 친수성 스타틴(pravastatin>rosuvastatin)은 target 단백질을 억제하기 위해 단백질 전달체가 세포 안으로 유입되어야 한다. 또한 친수성 정도에 따라 스타틴의 간대사 차이도 유발될 수 있다. 친유성 스타틴의 경우 target 장기 뿐만 아니라 다른 장기로 분포가 쉽게 되어 약물 이상반응을 유발할 수 있다. 또한 제거 과정에서도 친유성 성질은 영향을 끼칠 수 있다. 친유성 스타틴의 경우 membrane-bound cytochrome P450 (CYP) enzyme에 의해 대사받지면 친수성 스타틴은 거의 대사없이(변화없이) 제거된다. (Table1 참조)

 

 

 

Statin 친수성 정도에 따른 임상 효과

1. 심부전

In summary, more evidence is needed to support the use of high-intensity hydrophilic statins in the context of incident HF prevention.

Thus, to date, the rationale for proving the superiority of one statin type over the other remains unclear. Although some studies have described possible pathophysiological mechanisms that could favour hydrophilic or lipophilic statins regarding HF outcomes, these have not been further confirmed. Future trials with larger sample size and longer follow-up are essential to ascertain whether real differences exist among statins owing to their solubility profile, and hence play a role when the optimal lipid-lowering therapy is decided upon for each patient in clinical practise. Meanwhile, statin use as HF therapy is not recommended.

 

2. 관상동맥질환

As in HF outcomes, previous studies have also yielded conflicting results concerning the possible benefits of different statin types owing to their solubility in primary of CHD prevention and in established cardiovascular disease.

 

3. 심방세동 관련 뇌졸중

They observed that post-stroke statin therapy reduced total mortality regardless of statin intensity. However, no differences were observed regarding statin treatment and a reduction in the risk of recurrent ischaemic stroke.

 

 

Statin 친수성 정도에 따른 부작용 정도

친수성 정도에 따라 유익한 효과를 가질 수 있지만 안전성 문제도 무시할 수 없다. 친유성 스타틴은 간외 조직에 쉽게 침투하기 때문에 다양한 부작용으로 이어질 수 있다는 주장이 제기되었지만 이에 대한 확실한 증거는 부족하다. 반면 친수성 스타틴의 경우 간 선택성이 높아 간 손상을 유발할 가능성이 높다고 생각될 수 있지만 조직 흡수율이 낮고 CYP450에 대한 의존도가 낮기 때문에 그렇지 않다.

 

1. 근육 독성

친유성 스타틴의 친수성 스타틴에 비해 더 높은 위험을 가지고 있다고 알려져 있지만 최근 관찰된 코호트 연구에 따르면 친수성 스타틴 투여군에 더 잘 견지디 못했다. 근육 독성의 경우에는 CYP450의 약물 상호작용 역시 고려되어야 하며 다른 위험 요인으로는 family history of muscular symptoms with lipid-lowering therapy, untreated hypothyroidism, female sex, older age and low body mass index 등이 있다.

 

2. 당뇨병 발병

대사증후군 특성을 포함한 기준 위험 인자를 가진 환자에서 더 빈번히 발생한다. 친수성/친유성 스타틴 모두에서 관찰되며 노인 및 고선량 스타틴 치료군에서 더 자주 발생한다.

 

3. 신경독성

친유성 스타틴의 BBB 통과 능력이 더 크기 때문에 더 높은 위험을 유발할 수 있다는 가설이 있지만 추가 연구를 통해서는 확인되지 않았다.

 

 

결론

- Conflicting results have been observed on the superiority of hydrophilic or lipophilic statins regarding cardiovascular outcomes, including HF and CHD, both from primary and secondary prevention. In this respect, the possible superiority of lipophilic statins seen in some studies could be explained by a greater LDL cholesterol reduction with this statin type, with the solubility profile playing a secondary role in the favourable cardiovascular outcomes observed.

- Finally, the non-selective diffusion of lipophilic statins into extrahepatic tissues could account for an increase in SAMS(statin-associated muscle symptoms), albeit without differences between hydrophilic and lipophilic statins with respect to other adverse effects.

 

 

reference:

1) Allan, G. Michael, et al. "Simplified lipid guidelines: Prevention and management of cardiovascular disease in primary care." Canadian Family Physician 61.10 (2015): 857-867.

2) Climent, Elisenda, David Benaiges, and Juan Pedro-Botet. "Hydrophilic or lipophilic statins?." Frontiers in Cardiovascular Medicine 8 (2021): 491.