경구 항응고제 다 같은 항응고제가 아니다?! - 흡수 위치에 따른 차이, DOAC, Absorption location, Bariatric Surgery

Bariatric surgery(비만대사 수술)은 위의 크기를 제한하거나 위에서 소장으로 우회로를 만드는 각종 수술법을 의미한다.

수술 방법은 위의 크기를 작게 하여 빨리 포만감을 느낄 수 있도록 하는 섭취 제한 수술법과 음식물 소화에 많은 역할을 담당하는 소장의 처음 부분을 음식물이 지나지 않게 내려가도록 위와 소장 사이의 우회로를 만들어 주는 흡수제한 수술법 혹은 디 두 가지를 조합하는 수술 법이 많이 사용되고 있다.

 

비만대사 수술의 합병증이기도 하며 다양한 증상/징후로 항응고제의 치료용량(therapeutic anticoagulation)이 필요한 경우가 발생할 수 있다.

 

 

비만대사 수술 종류

 

 

DOAC 흡수(absorption)

비만대사 수술 후 위장관의 해부학적 변화는 약물의 물리적/화학적 특성과 위장관의 특성에 영향을 끼쳐 약물의 흡수, 생체 이용률에 영향을 미친다.

 

1. Reduced Caloric Intake

• 특정 약은 음식의 유무에 생체이용률이 변할 수 있음
• 특히나 치료용량의 rivaroxaban(15 mg or 20 mg)은 음식 존재 하에 흡수 증가됨
• 20 mg rivaroxaban은 음식 존재 시 AUC와 Cpeak가 각각 39%, 76%가 증가되며 15 mg rivaroxaban의 경우에도 음식과 함께 복용 시 생체이용률이 80% 이상에 도달함
• 따라서 제한 식이를 하는 환자에게서 rivaroxaban의 흡수는 감소될 것으로 예상됨
• 그에 반면 apixaban, dabigatran, edoxaban, warfarin은 음식 유무에 흡수율이 영향을 받지 않음

개인견해) 식이량이 적거나 (음식과의) 불규칙한 약물 복용이 예상되는 환자에게서 일괄적인 치료 효과를 위하여 음식 상호작용이 적은 DOAC으로의 변경 혹은 시작을 고려해볼 수 있음

 

 

 

2. Decreased absorptive surface

• 흡수 표면적의 변화는 약물 흡수 정도를 변화시킬 수 있음
• 위 절제술 등을 통해 위산 분비 영역의 감소는 위를 더 알칼리성으로 만들고 이는 pH 의존성 약제의 용해 및 흡수에 영향을 줄 수 있으며 특히나 코팅된 약물 or 제어 방출 제제(controlled released formulation)의 경우 더욱더 영향을 받을 것으로 예상됨
• Dabigatran의 경우, 흡수를 위해 산성 환경이 필요로 함(이 때문에 캡슐 내 tartaric acid 함유됨)
• 제산제와 dabigatran 병용 시 흡수가 20% 정도 감소될 수 있지만 이는 임상적으로 유의한 영향을 끼치지는 않는 것으로 여겨짐
• Rivaroxaban, apixaban, edoxaban은 위 pH 증가에 따라 PK 인자가 영향받지 않음

 

 

• 위장관의 해부학적 위치를 바꾸는 외과적 변화는 약물 흡수 위치에 영향을 미칠 수 있으며 관련 연구(dedicated study)가 없을 경우 약물 흡수 위치에 대한 연구를 기반으로 간접적으로 예측할 수 있음(Figure 2 참고)

 

한 사례 보고서에서 단장 증후군 환자(short bowel syndrome) 치료 용량의 dabigatran의 불충분한 항응고 효과와 약물 수치에 기여하였음을 보여주었음

한 보고서에서 와파린 복용 환자에서 jejunal and ileal bowel resection 이후 PT 연장됨을 보여줌, 뿐만 아니라 total gastrectomy 환자에서 치료역 도달을 위해 와파린 복용량이 증가됨을 보임 → 와파린은 위장관 절제를 하더라도 높은 생체이용률로 여전히 잘 흡수될 수 있지만 위 및 소장의 근위부(stomach and proximal small intestine)를 절제하는 경우 적절한 흡수를 달성하기 어려울 수 있음을 보여줌

 

 

 

그렇다면 실제 흡수 장소의 변화에 따른 DOAC의 임상 양상에 어떻게 영향을 끼쳤을까?

 

DOAC efficacy after bariatric surgery

Information from direct studies of therapeutic oral anticoagulant use after bariatric surgery is very limited and comes mostly from retrospective studies of small numbers of patients.

 

1. Vitamin K antagonists (warfarin and others)

Overall, the literature suggests that warfarin dosing is reduced in the immediate post-operative period (within 3–4 weeks), with a trend towards increased dose requirements as patients are further out from surgery. None of the studies looked at PK parameters or drug levels, however, so the mechanism underlying the observed changes remains unclear.

→ 와파린 요구량은 수술 직후 3-4이내 감소하는 소견 보임 이후 다시 증가하는 추세를 보임

 

2. DOAC

관련 문헌이 거의 없음

One case reported successful use of rivaroxaban following bariatric surgery: the patient started rivaroxaban 20 mg daily 2–3 months after bariatric surgery due to widely variable INRs on warfarin. Rivaroxaban anti-Xa levels measured between 3 and 24 hours after the initial dose of rivaroxaban, and again three hours after the second day’s dose, were within published ranges.

 

 

Clinical guidance

비만 대사 수술 후 DOAC의 효능과 안전성에 대한 PK/PD 및 임상 데이터가 부족하기 때문에 비만 대사 수술 후 환자에게 DOAC보다는 와파린을 더 선호할 것으로 예상됨

 

1. We recommend using vitamin K antagonists, rather than DOACs, in patients who require full-dose anticoagulation after bariatric surgery, as VKAs can be monitored with the INR. We recommend against using DOACs, because published data describing DOAC absorption, PK/PD and clinical efficacy and safety are too sparse, and there is no PK/PD model to predict DOAC drug disposition and action in patients after bariatric surgery.

2. If DOACs are used in a patient after bariatric surgery, we suggest checking a drug-specific peak and trough level. If the level falls within the expected published ranges, continuation of the DOAC seems reasonable. However, if the drug-specific level is found to be below or above the expected range, we suggest changing to a VKA rather than adjusting the dose of the DOAC. As food intake and weight may change in the weeks and months after the surgery, repeat DOAC drug level testing may be indicated at certain intervals.

👉 만약 DOAC을 사용한다면 peak trough level을 확인할 것으로 권장하지만 실제 임상에서 이를 확인하기는 시약/기기 등이 갖춰지지 않아 힘들 것으로 생각됨

 

 

 

reference:

1) Martin, Karlyn A., et al. "Oral anticoagulant use after bariatric surgery: a literature review and clinical guidance." The American journal of medicine 130.5 (2017): 517-524.