만성골수성백혈병(CML; chronic myelogenous leukemia) 치료제: TKI(tyrosine kinase inhibitors)

만성골수성백혈병(CML; chronic myelogenous leukemia) 치료제의 역사

19세기 arsenic compound가 주원료인 Fowler’ s solution을 CML 치료로 처음으로 사용하였다.

그 이후에는 비장에 방사선을 조사하는 것이 유일한 치료 방법이었지만 중앙 생존이 30개월에 불과하였다.

1950년에 busulfan의 사용으로 중앙 생존 기간이 3.5-4년으로 증가하였지만 백혈병 세포보다 정상 조혈모세포를 더 파괴한다는 것이 알려지면서 1960년대에는 이를 보완한 hydroxyurea가 사용되었다.

1960년에 CML 환자들에서 짧아진 22번 염색체; 필라델피아 염색체(Philadelphia chromosome)의 특징으로 한다는 것을 알게 되었다.

1980년에는 인터페론을 치료제로 사용하여 중앙 생존 기간을 7.5년(10년 생존율 40%)으로 증가시켰다. 이후 인터페론과  cytarabine의 병용 치료로 10년 생존율이 60%로 향상되었다. 

1990년에 여러 연구자에 의해 필라델피아 염색체의  BCR-ABL 유전자 가 CML의 원인이며 치료의 표적이 될 수 있다는 것을 확인하였다. BCR-ABL 유전자가 발현되어 tryosine kinase로 작용하여 세포를 악성 형질로 변화시키는 중요한 신호전달 체계라는 사실이 알려짐으로써 이를 표적으로 치료법이 개발되었다.

2000년대 이후 티로신키나아제 억제제(tyrosine kinase inhibitor, TKI)인 imatinib의 도입되었다. 이후 2012년 2세대 TKI인 dasatinib과 nilotinib이 추가로 개발되었다.

 

 

세대	성분명	상품명	용법용량	부작용
1세대	Imatinib	글리벡 정 100 MG	400 mg qd	혈액학적 부작용 - 치료 초기에 발생하는 호중구감소증 및 빈혈 등 비혈액학적 부작용 - 오심, 설사, 간기능장애, 발진, 체액저류, 안구주위 부종, 피로감, 근육통, 여성형 유방, 피부와 모발의 탈색 - 부작용 중 일부는 imatinib이 BCR-ABL 뿐만 아니라 PDGF, c-KIT을 함께 억제하는 것과 연관이 있는 것으로 보임 - 대부분의 부작용은 시간이 지나면서 점차 약화됨
2세대	Dasatinib	스프라이셀 정 20 MG, 50 MG, 70 MG, 80 MG, 100 MG	100 mg qd	- pleural effusion(흉막삼출)의 위험 위장관 부작용, 출혈 위험성, 체액 저류
2세대	Nilotinib	타시그나 캡슐 50 MG, 150 MG 200 MG	300 mg bid 400 mg bid	- QT 연장, 혈당상승, lipase 상승, 간기능 검사의 상승의 위험
3세대	Ponatinib	아이클루시그 정 15 MG, 45 MG	45 mg qd	- 심혈관계 부작용: veno-arteriaal occclusion disease MI, 심부전, 부정맥 - 간독성, 췌장염 - 출혈 위험성, 체액저류, 저혈압

 

 

1. 1세대 TKI: Imatinib 

 

글리벡 정 100 MG/Imatinib

Imatinib 저항성

BCR-ABL 내부의 kinase domain 돌연변이와 이로 인해 imatinib의 효과가 감소하거나 저항성 클론으로 Ph 염색체를 얻게 되고 이로 BCR-ABL의 과생성으로 발생하는 것으로 생각됨

2세대 BCR-ABL 억제제인 dasatinib과 nilotinib의 유효성 은 imatinib에 불응 또는 불내성인 환자들을 대상으로 한 연구에서 입증

돌연변이 별 효과	BCR-ABL 돌연변이	T315I 돌연변이
Imatinib	효과 ↓	효과 ↓
Dasatinib	효과 有	효과 ↓
Nilotinib	효과 有	효과 ↓

 

2. 2세대 TKI: Dasatinib, Nilotinib

스프라이셀 정/Dasatinib

타시그나 캡술/Nilotinib

- Nilotinib이나 dasatinib을 사용한 후 반응을 상실하 게 되는 경우에는 T315I 돌연변이가 아니라면 상호 간의 교차 저항성은 드물기 때문에 약제 교체를 고려해볼 수 있음

 

 

3. 3세대 TKI: Ponatinib

아이클루시그 정/Ponatinib

- BCR-ABL 뿐만 아니 라 T315I와 M351T, F359C, F317L, M244V, G250E 돌연변이를 가진 환자에서도 MMR(주요 분자 반응; major molecular response)이 획득

- 유럽백혈병네트워크(European Leukemia Net, ELN) 및 미국종합암네트워크(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)에서는 2세대 TKI 내성으로 CML 치료에 실패한 환자에게 ponatinib의 투여를 권장

- PACE 연구는 2세대 TKI 내성 또는 불내성을 나타내거나 T315I 돌연변이가 발생한 CML 환자들을 대상으로 ponatinib을 투여한 임상 2상 연구, 5년간의 추적 관찰 결과, 25%의 환자가 동맥 폐색증 부작용을 경험함
- 최대 효과 최소 부작용을 위하여 ponatinib의 시작 용량을 45 mg으로 유지하되 최적의 치료반응에 도달 시 반드시 용량을 감량해야 한다는 점이 권고

reference:

1) 김혁. "만성 골수성백혈병에서 Tyrosine kinase 억제제의 발전." Hanyang Medical Reviews 32.2 (2012): 103-111.

2) 김대영, et al. "만성골수성백혈병 한국 치료 가이드라인-대한혈액학회." 대한내과학회지 88.4 (2015): 406-419.