면역억제제 부작용: tacrolimus, cyclosporin, mycophenolate mofetil

면역억제제는 골수 및 고형장기 이식 후 급/만성 거부반응의 예방뿐만 아니라 자가면역 질환 조절을 위하 사용된다. 면역억제제는 다양한 부작용이 있다. 대체로 모든 면역억제제에서 나타나지만 특히 calcineurin inhibitor에서 주로 나타나는 신장 및 간 기능의 악화가 있다. 특히 calcineurin inhibitor에서 나타는 성인병과 관련된 고혈당, 고혈압, 고지혈증이 있으며 호르몬 관련 부작용인 다모증, 여드름, 소양감, 생리불순 등이 있다. antimetabolite계열인 mycophenolate mofetil(MMF) or mycophenolate에 주로 나타나는 부작용은 점막 궤양 및 설사, 혈구 감소증이 있다. 대부분의 면역억제제에서 공통적으로 나타나는 면역 저하에 따른 감염이 대표적인 부작용으로 꼽힌다.

 

부작용	약물별 발현 빈도*
고혈압	Cyclosporin: 43-56%(간이식환자군), 52%(신이식환자군) Tacrolimus: 38-47%(간이식환자군), 50%(신이식환자군) MMF(이 약과 시클로스포린, 코르티코스테로이드와 병용 투여시): 32%(신장이식환자군), 76%(심장이식환자군), 62%(간이식환자군)
고지혈증	Cyclosporin: 38%(신이식환자군) Tacrolimus: 31%(신이식환자군)
혈당상승	Cyclosporine: 22-38%(간이식환자군), 16%(신이식환자군) Tacrolimus: 33-47%(간이식환자군), 22%(신이식환자군)

* MMF의 경우 대부분 문헌에서 calcineurin inhibitor와 corticosteroid 병용 시의 incidence가 보고되어 MMF만의 부작용이라 평가하기 어렵다.

 

1997년 1월부터 2003년 12월까지 계명대학교 동산병원에서 신장이식을 시행받은 환자 284명을 대상으로 tacrolimus vs. cyclosporin을 비교하여 최소 10년 이상 추적관찰을 시행하였을 때 tacrolimus/MMF/steroid군과 cyclosporin/MMF/steroid군을 비교한 결과 급성 거부반응의 빈도는 cyclosporin군이 높은 경향을 보였으나 환자 생존율과 이식신 생존율은 두 군 간의 유의한 차이가 없었다. 이상반응의 경우 당뇨병 발생은 tacrolimus군에서 고혈압 및 고지혈증은 cyclosporin군에서 높았다.

 

 

최근의 면역억제제 요법의 경향은 calcineurin inhibitor의 감량/투여 중지와 스테로이드의 조기 중단을 하는 방향으로 발전하고 있다. 이식 초기에 calcineurin inhibitor을 복용하지 않을 경우, 급성 거부반응이 증가하기 때문에 이식 초기에는 calcineurin inhibitor+mTOR inhibitor을 병용하고 calcineurin inhibitor을 서서히 감량하거나 투여 중지하는 방법이 시도되고 있다.

 

1. Calcineurin inhibitor

T-림프구에서 calcineurin을 억제하여 인터류킨-2(interleukin-2)의 생성 & 림프구의 기능을 억제하여 면역을 조절한다.

 

1) Tacrolimus

 

투여 후 첫 3시간 이내 빠른 흡수 및 peak 농도에 도달한다. 약물의 흡수는 환자 내/환자 간 변동성이 매우 크다. 흡수는 담즙에 영향을 받지 않지만 위장관계 기능(gastrointestinal transit time)에 영향을 받으며 음식의 영향도 받는다. 특히 고지방식이에 의해 흡수가 감소될 수 있다.(37% and 25% decrease in AUC, respectively, and 77% and 25% decrease in Cmax, respectively, for immediately release and extended release formulations) 하지만 반드시 공복에 약제를 복용할 필요는 없으며 일정한 시간, 늘 복용하던 시간에 약을 복용하는 것이 매우 중요하다.

 

Tacrolimus의 가변성에 영향을 주는 요인

요인		중재
non-modifiable	CYP3A gene의 polymorphism	중재 불가
slightly modifiable	복약순응도 낮음 위장관 문제(설사, 구토) ⇨ 흡수 장애 간장애 ⇨ 대사/제거 감소 저알부민혈증, 빈혈 ⇨ free fraction 증가로 인한 분포 변화 및 노출 증가	더 잦은 tacrolimus TDM 시행 가능한 기저 인자 교정
highly modifiable	식이(특히 고지방식이, 자몽쥬스 등) 약물 상호작용	환자교육 약물 상호작용 유발 약제 스크리닝 지속방출형 제형으로의 변경

 

서방제형과 일반 제형 간의 변환(Extended vs immediate relased conversion)

안정적인 환자에서는 서방 제형과 일반 제형을 1:1로 변환하였을 때 동등한 약동학적 프로파일을 보였다. target trough level 역시 서방 제형과 일반 제형이 동일하다.

 

2) Cyclosporin

cyclosporin vs tacrolimus

최근 메타분석 결과 tacrolims가 cyclosporin에 비해 급성 거부반응과 이식 편 손실(graft losses )이 적었다. 하지만 이러한 분석은 면역 억제제의 프로토콜들이 매우 heterogeneous 하였고 다양한 target trough level의 TDM 전략을 사용하였다.

최근의 후향적 연구 결과 평균 동맥압, 총 콜레스테롤, 당뇨병 발병에는 두 약제 간 차이가 없었지만 C2 모니터링으로 cyclosporin을 투여한 군이 tacrolimus와 비교하여 GFR이 더 빠르게 감소하는 것을 보여주었다. 또 다른 C2 모니터링을 통해 cyclosporin 조절한 무작위 대조 실험에서 급성 거부반응, 이식 편 손실, 사망률에서 차이는 없었지만 GFR은 cyclosporin에서 매우 낮았다. 혈압은 두 군 모두 유사하였지만 LDL, HDL 콜레스테롤이 cyclosporin군에서 높았고 tacrolimus군에서는 신규 당뇨병 발병이나 혈당이 높았다. 

 

2. Antimetabolite(mycophenolate 성분)

B와 T림프구의 증식에 필요한 효소를 억제한다.

 

1) Mycophenolate mofetil or Mycophenolate sodium

약물의 흡수를 위해 담즙을 통해 용해가 필요하므로 담즙 제거제(bile acid sequestrant)의 병용은 약제의 전신 노출을 감소시킬 수 있다. 뿐만 아니라 수산화마그네슘/알루미늄 함유한 제산제와 병용 시 이 약의 흡수가 감소될 수 있으므로 동시 투여를 권장하지 않는다.

 

Mycophenolate mofetil vs mycophoenlate sodium 장용제제

Mycophenolate mofetil의 도입으로 장기 이식 후 이식 편 생존을 향상했지만 주요 부작용(메스꺼움, 구토, 설사, 복통, 위염 등의 위장 장애)으로 인해 사용이 제한될 수 있었다. 이러한 문제점을 극복하기 위해 mycophoenlate sodium(MPA)의 장용정이 개발되었다. 장용정의 개발로 위장 대신 소장에서 MPA를 방출하기 때문에 MMF에 비해 향상된 내약성을 기대할 수 있다. Mycophenolate mofetil(MMF)은 MPA의 ester형 prodrug이다.

약동학적인 관점에서 MPA의 장용 제제는 MMF에 비해 매우 가변적이고 예측할 수 없었다.

임상적인 관점에서 MPA 장용 제제의 높은 가변성이 환자에게 더 나쁜 결과가 있었는지에 대해서는 두 군의 급성 거부반응, 신장애 측면에서 통계적 차이를 발견하지 못했다. 하지만 이번 연구에서는 N수가 적었기 때문에 약동/약력학적 차이에 따른 임상 결과의 영향을 미치는지에 대해서는 더 많은 환자수가 필요하다.

 

 

 

reference:

1) 김예림, et al. "신장이식에서 유지 면역억제제로서 Tacrolimus/MMF 와 Cyclosporin/MMF의 장기 성적 비교." 대한이식학회지 28.2 (2014): 69-77.

2) 약학정보원

3) lexicomp

4) Schiff, Jeffrey, Edward Cole, and Marcelo Cantarovich. "Therapeutic monitoring of calcineurin inhibitors for the nephrologist." Clinical Journal of the American Society of Nephrology 2.2 (2007): 374-384.

5) Cattaneo, Dario, et al. "Pharmacokinetics of mycophenolate sodium and comparison with the mofetil formulation in stable kidney transplant recipients." Clinical Journal of the American Society of Nephrology 2.6 (2007): 1147-1155.