Chemotherapy-induced diarrhea, 항암제 부작용: 설사, loperamide, octreotide

 

 

화학요법에 의한 설사(Chemotherapy-induced diarrhea;CID)는 암 치료의 일반적인 부작용이며 상당한 이환율과 사망률(morbidity and mortality)을 유발할 수 있다.

설사는 종종 화학 요법의 용량 감소, 지연 또는 중단이 필요할 정도로 심각합니다.

Irinotecan & bolus 5-fluorouracil의 임상시험에서 diarrhea-associated mortality는 3.5%까지 높은 것으로 보고되었다. CID의 빈도와 그것이 환자에 미치는 영향은 임상 실무에서 종종 과소 평가된다.

 

 

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설사는 화학 요법의 일반적인 부작용으로, 특히나 5-FU(bolus fluoracil)와 irinotecan를 포함하는 regimen에서 그러하다.

모든 등급의 설사 발병률은 82%까지 높은 것으로 보고되었으며, 환자의 최대 3분의 1이 심한(3등급 또는 4등급) 설사를 경험한다.

 

화학 요법에 의한 설사는 잠재적으로 생명을 위협하는 탈수, 전해질 불균형 및 신장 기능 저하를 야기할 수 있으며, 위장관  소화의 변화로 인한 영양 결핍, 삶의 질에 악영향을 미칠 수 있을 정도로 심각할 수 있다. 설사는 화학요법으로 인한 호중구감소증 환자의 감염 합병증 위험 증가와도 관련이 있다.

 

 

 

설사를 경험한 환자는 많음!

 

In the North Central Cancer Treatment Group trial N9741, involving patients with advanced metastatic colorectal cancer, the rate of treatment-induced or treatment-exacerbated mortality with the ifl(irinotecan/bolus 5-fu/lv) regimen (10 of 289 patients—3.5%) was three times that seen with the oxaliplatin plus 5-fu/lv (3 of 277 patients—1.1%) or oxaliplatin plus irinotecan (3 of 277—1.1%) regimens.

💨 irinotecan + 5-FU regimen의 설사 부작용 발생 빈도는 더 높다. vs oxaliplatin + 5-FU or oxaliplatin + irinotecan

 

 

CID와 관련된 중대한 이환율과 사망률은 설사에 대한 보다 포괄적인 평가와 보다 적극적이고 체계적인 치료 접근의 필요성을 입증했다. 화학요법에 의한 설사에 관한 가이드라인이 캐나다에서 만들어졌고, 이러한 권고사항은 Wadler et al.  및 Cancer Care Ontario인 이전에 개발한 지침에 따라 확장되며, 고위험 환자에서 지사제 예방법의 잠재적 사용을 다룬다. 레벨 1 증거가 부족한 경우, 권고 사항은 전문가 임상 의견에 기초했다.

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•  Wadler S, Benson AB, 3rd, Engelking C, et al. Recommended guidelines for the treatment of chemotherapy-induced diarrhea. J Clin Oncol. 1998;16:3169–78.
• Benson AB, 3rd, Ajani JA, Catalano RB, et al. Recommended guidelines for the treatment of cancer treatment–induced diarrhea. J Clin Oncol. 2004;22:2918–26.
• Figueredo A, Moore M, Germond C, Kocha W, Maroun J, Zwaal C, and the Gastointestinal Cancer Disease Site Group. Use of irinotecan in the second-line treatment of metastatic colorectal carcinoma [online]. Practice Guideline Report #2-16. Toronto: Cancer Care Ontario; 2004.

 

 

Grading of CID

 

 

Identification of CID Risk Factors

CID의 발병에 대한 위험 요인을 확인하려는 연구는 거의 없었다. 한 연구에서는 환자 연령(나이가 더 많음)과 성별(여성 > 남성)이 위험 요인으로 나타났다.

예비 다변량 분석에 따르면 대장 내 1차 종양 절제와 irinotecan 화학요법은 CID의 중요한 위험인자이다. 

✨ 분자 수준의 유전적 변화를 평가.

Dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) 는 5-FU 대사에서 중심적인 역할을 하며, DPD 결핍은 심각한 5-FU 관련 독성을 초래할 수 있다.

One study reported that the incidence of grades 3 and 4 diarrhea is 70% in subjects with seven repeats (TA7) in the UGT1A1 isoenzyme promoter region, as compared with 15% in patients with normal alleles ..

The TA7 genotype is also associated with an increased risk of neutropenia.

 

 

Patient Management: Acute Setting

CID의 개발은 신속하고 효과적인 개입을 필요로 한다. 일반적인 관리는 장 휴식, 수분 보충 및 전해질의 교정을 포함할 수 있다. 탈수, 발열, 호중구감소증, 메스꺼움, 구토 등의 증상이 있는 환자는 입원이 필요하다.

환자들은 설사의 원인이 될 수 있는 식단(예: 우유와 고지방 식품)을 개선하고 카페인이 함유된 음료와 알코올을 피하도록 지시받아야 한다. 환자들은 수분 보충에 적합한 경구용 액체의 섭취를 늘려야 한다.

 

1st line:

•  loperamide

 

설사 시, 환자는 loperamide를 표준 용량으로 복용해야 한다. 24시간 이상 지속되는 경도에서 중등도의 설사(grade 1 or 2)에는 더 높은 용량을 사용할 수 있다. loperamide는 설사가 해결되고 정상적인 식단이 다시 확립된 후 12시간 후에 중단되어야 한다.

특히 임상적 악화의 증거를 보이는 경우, 고용량의 loperamide를 24시간 복용해도 해결되지 않는 grade 2 설사 환자의 경우 입원을 고려해야 한다. 심한 설사가 있는 모든 환자에게는 입원이 권장됩니다(grades 3 and 4). 입원이 필요한 환자는 필요에 따라 탈수 및 전해질 이상을 교정하기 위해 정맥 수액제제와 항생제(예: 플루오로퀴놀론)를 투여받아야 한다.

 

 

난치성 설사:

• octreotide 100–150 μg subcutaneous

** A higher octreotide dose (500 μg subcutaneously three times daily) has been shown to be well-tolerated and more effective in resolving intractable diarrhea in chemotherapy patients. The increased cost of the higher dose may be justified by the reduction in hospitalization time, but this hypothesis requires further study.

 

 

 

grade 2 high-dose loperamide 치료 내성 설사 환자의 경우, octreotide 100~150 μg으로 매일 3회씩 SC가 권장된다.(should)

grade 1 high-dose loperamide 치료 내성 설사 환자의 경우, octreotide 100~150 μg으로 매일 3회씩 SC가 권장될 수 있다.(may be)

octreotide 개시 후,  loperamide 투여는 유지되거나 중단될 수 있다.
중증(grade 3,4)  설사 환자에게는 octreotide 100~150 μg을 피하로 매일 3회 복용하는 것이 권장되는 1차 약제이다. 환자가 24시간 이내에 반응하지 않으면 용량이 증가할 수 있습니다.
현재 지침은 적절한 반응을 보이지 않는 환자에게 octreotide의 투여량을 50-μg씩 증가시킬 것을 권고하고 있지만, 캐나다 지침은 설사가 해결될 때까지 octreotide의 투여량을 매일 3번씩 피하 300-500 μg으로 증가시킬 것을 권고한다. 이 후자의 권고안은 공개된 시험 데이터보다는 임상 관행에 기초한다.

octreotide는 설사가 해결되고 정상적인 식단이 다시 확립된 후 24시간 이내에 중단되어야 한다.

 

 

Patient Management: Prophylaxis

현재의 지침은 설사 예방의 필요성을 언급하지만 권장 사항은 제공하지 않는다. 예비 연구에서 성인 암 환자에게 5-fu/lv와 함께 매일 세 번 투여된 octreotide 150 μg은 일반적으로 효과가 없었다. 치료 중인 환자 10명 중 2명은 용량 제한 설사를 경험했다. 오직 3명의 환자만이 선량 감소나 지연 없이 6주간의 화학요법 치료를 견딜 수 있었다.

(but N수가 적은 연구이다!)

 

산도스타틴 라르 주사

 

<효능/효과>

1. 다음 경우에서의 말단비대증의 치료  수술 또는 방사선 치료에는 부적절하거나 유효하지 않은 환자 또는 방사    선 치료가 충분히 유효해지기 전의 잠복기에 있는 환자
2. 다음의 위.장.췌장계 내분비성 종양의 증상 경감 :
     카르시노이드 증후군을 나타내는 카르시노이드종양
3. 중간창자에서 발생했거나, 일차 종양 부위는 알 수 없으나 중간창자에서 발생한 것으로 추정되는 진행성 신경내분비종양의 치료

 

octreotide의 장시간 작용, 느린 방출(LAR) 제형은 5-FU or irinotecan 화학요법  후 중증 난치성 설사를 일으킨 대장암 환자 9명의 소규모 사례 시리즈에서 효과적이었다. 이 모든 환자들은 이전에 loperide나 diphenoxylate 또는 둘 다를 사용한 지사제 치료에 반응하지 않았다. 설사는 매달 한 번씩 octreotide 30mg(LAR)의 근육 주사로 해결되었으며, CID에 대한 추가 입원은 필요하지 않았다. octreotide의 최적 선량은 확립되지 않았다. CID의 최적 예방을 위한 Sandostatellar Trial은 현재 중증 CID 환자의 40mg과 비교하여 옥트레오타이드 30mg의 효능을 평가하고 있다.

 

 

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앞의 권고안 중 상당수는 무작위 실험보다는 임상 관찰을 기반으로 한 것이어서 CID의 원인과 최적의 관리에 대한 연구가 더 필요하다.

 

 

 

reference:

1) Maroun, J. A., et al. "Prevention and management of chemotherapy-induced diarrhea in patients with colorectal cancer: a consensus statement by the Canadian Working Group on Chemotherapy-Induced Diarrhea." Current Oncology 14.1 (2007): 13-20.