항암제 과민반응, 탈감작요법 : desensitixation, drug hypersensitivity

 

 

1. 약물 과민반응(drug hypersensitivity)

1) 제1형 과민반응

감작된(sensitization) 비만 세포(mast cell)와 호염기구(basophil)에서 분비되는 매개체들(여러 가지 염증매개체; 히스타민, 트립타제)에 의한 반응

→ 제한된 국소 피부 반응 : 홍조, 가려움증, 두드러기, 혈관부종 등

→ 그 밖의 기타 여러 가지 장기와 관련된 증상 : 재채기, 비강 및 부비동 울혈, 기침, 호흡곤란, 천명, 복통, 구역/구토, 설사 등

→ 중증의 전신 증상 : 저혈압, 심혈관 허탈(cardiovascular collapse) 등의 전형적인 아나필락시스(anaphylaxis) 유발, 합병증으로 파종혈관내 응고(DIC)도 발생할 수 있음

항암제의 경우 여러 주기에 걸친 반복 투여를 하기 때문에 각각의 항암제에 반복 노출되면서 특이 IgE 형성

피부반응시험 : IgE 매개반응 여부 확인을 위해 시행, 약물마다 특정 농도로 피부단자시험을 시행

 

2) vs. 주입관련반응(infusion related reaction)

 특정 약제를 주입한 후 발생하는 증상으로 과민반응과 매우 유사하지만 면역학적 기전보다는 약제에 의한 직접적인 비만 세포 자극에 따른 세포 내 과립이나 cytokine의 분비에 따른 반응

 

 

 

 

2. 항암제에 의한 과민반응

크게 platinum계열, taxane 계열, L-asparaginase계열 항암제에 대한 과민반응으로 나누어볼 수 있다.

 

1) Platinum 계열 항암제에 대한 과민반응

• Platinum 항암제: cisplatin, carboplatin, oxaliplatin
• 기전: DNA의 복구를 방해하여 DNA 손상(DNA-damaging agent)

 

 

<과민반응 발생률>

성분명	overall incidenve(%)	특징
Cisplatin	5-20	투여 시작 수분이내 발생 주로 4-8 번째 주기에 발생 방사선 요법 병용 시 위험도 증가
Carboplatin	1-44	투여 시작 수분 혹은 며칠 뒤 발생 1-5 번째 주기에서는 1%미만 6번째 주기 6.5% 7번째 주기 이상 시 27%
Oxaliplatin	10-18.9	투여 시작 수분 혹은 수시간 이내 발생 대부분 6번째 주기 이후 발생 grade 3-4의 심한 과민반응은 0.5-2%

 

2) 탈감작 regimen

(1) cisplatin & (2) carboplatin

• 각 15분마다 약 2배씩 속도 증가
• 1-4 step : 1:100 희석 용액
• 5-8 step : 1:10 희석 용액
• 9-12 step : 1:1 희석 용액

 

 

(3) oxaliplatin

• 초기 탈감작 프로토콜: 1:10,000, 1:1,000, 1:100, 1:10의 희석 용액을 각각 60분씩 투여하고, 마지막 단계에서 나머지 90%의 용량을 5% dextrose 500 mL에 희석하여 투여하는 방법
• 이 밖에도 여러 가지 다른 프로토콜로 대부분 성공적으로 투여를 마쳤다는 증례보고들이 있다.
• 지금까지 여러 가지 다양한 프로토콜을 이용한 산발적인 증례보고는 있었으나, 대규모 환자들을 대상으로 단일 프로토콜의 성적을 평가한 경우는 없다.
• 탈감작요법 시작 전 전처치에 대해서도 보고마다 제각기 달라 아직까지 표준화된 전처치법은 없는 상태
• Castells 등이 보고한 12단계 탈감작 프로토콜(Table 2)은 여러 가지 항암제에 응용되어 사용되고 있으며, 수가 많지는 않으나 oxaliplatin에 사용한 사례도 보고 되었다.

 

 

2) Taxane 계열 항암제에 대한 과민반응

• Taxane 항암제: paclitaxel, docetaxel
• 기전: 미세관(microtubule) 기능을 저해하며 세포분열을 방해하고 이를 통해 세포사를 유도함
• 과민반응 발생 원인에 대한 여러 원인 고찰 : paclitaxel의 희석에 필요한 Cremophor EL 때문에 발생할 수 있다는 가설이 있음 👉 albumin bound 130 nm nanoparticle form of paclitaxel (Abraxane: 아브락산 주)와 같이 용매를 사용하지 않은 제형도 개발됨 & 과민반응 환자에서 피부반응검사가 주로 음성을 보이는 점 등은 비 IgE 매개성 반응임을 시사함 👉👉👉 현재로서는 taxane 제제에 대한 과민반응의 기전이 여러가지임!
• 임상적 특징 : 호흡곤란, 쇼크, 두드러기, 기관지연축, 소화기계증상, 허리통증(36%), 감각이상 등
• 95% 이상에서 첫번째 혹은 두번째 항암 주기에 발생하며, 약물주입이 시작된 후 수초에서 수분 만에 급격히 발생

 

첨가제:&nbsp;인혈청알부민

 

<과민반응 발생률>

Paclitaxel에 대한 과민반응의 빈도는 개발 초기 제1상 임상시험에서는 25-30%에 달할 정도로 상당히 높았음

주로 제1형 과민반응으로 호흡곤란, 두드러기, 쇼크 등의 증상이 동반됨

paclitaxel 임상시험에서는 전신적 스테로이드, 항히스타민, H2 수용체 길항제를 이용한 전처치를 사용하였고 과민반응 발생률은 1-3%로 낮아졌음

docetaxel의 경우에도 과민반응 빈도가 6-60%정도였는데 전처치 이후 2% 정도로 감소했다.

 

2) 탈감작 regimen

가장 널린 알려진 탈감작 프로토콜은 앞서 platinum 계열 약물에서도 소개했던 Brigham and Women’s Hospital의 Castells 등 이 발표한 12단계 투여법

이후 기존의 프로토콜을 조금씩 바꾼 새로운 프로토콜이 발표되고 있음

 

ref :&nbsp;Gastaminza, Gabriel, et al. "A new rapid desensitization protocol for chemotherapy agents." (2011).

 

ref ;&nbsp;Syrigou, Ekaterini, et al. "Hypersensitivity reactions to docetaxel: retrospective evaluation and development of a desensitization protocol."&nbsp; International archives of allergy and immunology &nbsp;156.3 (2011): 320-324.

 

 

3. 항암제과민반응 환자에 대한 처치

1) 전처치

전처치로는 chlorpheniramine 4 mg/2 mL을 정주하고 증상 정도에 따라 hydrocortisone 100–125 mg 투여를 고려

스테로이드 용량에 따라 전처치 효과가 다르다는 결과가 보고되어 있음 → 이에 따른 효과적인 전처치 용량에 대해 향후 정립이 필요함

 

2) 탈감작

즉시형 약물과민반응인 경우 탈감작요법을 시행해 볼 수 있음

과거에는 igE 매개반응만이 탈감작요법의 대상으로 생각되었으나 최근에는 비 IgE 매개반응에도 탈감작 요법이 상당히 효과적이라고 알려져 있음.

 

(1) IgE 매개반응: 두드러기, 혈관부종, 후두부종, 아나필락시스, 노출 후 1시간 이내 생기는 반응, 즉시형 과민반응

(2) 비 IgE 매개반응: 전신발적, 급작스런 가슴답답함, 호흡곤란, 요통, 약물열이면서 과민반응 grade 2 이상인 경우

 

탈감작에서의 전처치

탈감작 시 전처치를 같이 해야하는지에 대해서는 아직 확립된 지침은 없음

탈감작요법을 시행하였을 때 과민반응을 보인 경우에는 그 다음 탈감작요법을 시행할 때 전처치를 추가하는 것을 추천

(1) 항스타민제: H1, H2 항히스타민제를 투여 

(2) 스테로이드 전처치 : 스테로이드 전처치가 포함된 약제(docetaxel, paclitaxel)의 경우 그대로 유지하지만 platinum과 같은 약제는 스테로이드제가 유용하다는 근거가 없으므로 포함시키지 않음

(3) 홍조 : aspirin 325 mg(항암제 투여 전날 밤 및 투여 1시간 전에 투여)

(4) 호흡기증상(duspnea, bronchoconstriction 등) : montelukast 10 mg(항암제 투여 전날 밤 및 투여 1시간 전 투여)

 

 

reference:

1) 이서영, et al. "항암제 과민반응에 대한 탈감작요법의 최신지견." Allergy asthma & respiratory disease 2.2 (2014): 150-150.