펨브롤리주맙(Pembrolizumab), 키트루다 주사, 200 mg vs. 2 mg/kg

펨브롤리주맙(Pembrolizumab), 키트루다 주사

A. 일반적으로 키트루다는 200 mg 3주 간격으로 투여되는 약제로 알려져 있다.

하지만 임상에서 간혹가다 2 mg/kg로 사용하는 경우가 있는데 왜 그런 것일까 알아보았따!

 

Q. 과거에는 단클론 항체 약제의 용량 결정에는 체중이 큰 영향을 주는 요인이기 때문에

체중 기반 용량으로 2 mg/kg 3주 간격으로 투여되었지만 고정 용량(200 mg 3주 간격)이

체중 기반 용량과 비교했을 때 약물의 체내 노출 정도는 큰 다름이 없었으며 폐기되는 약물의 양도 적어진다는

이점이 있기 때문에 현재는 대부분 고정 용량을 사용 중임!

 

 

효능/효과

흑색종 1. 수술이 불가능하거나 전이성인 흑색종 환자의 치료 2. 완전 절제술을 받은 IIB기, IIC기 또는 III기 흑색종 환자의 수술 후 보조요법(adjuvant) 치료 비소세포폐암 1. EGFR 또는 ALK 변이가 없는 전이성 비편평 비소세포폐암 환자에서의 1차 치료로서 페메트렉시드 및 백금 화학요법과의 병용 요법 2. 전이성 편평 비소세포폐암 환자에서의 1차 치료로서 카보플라틴 및 파클리탁셀(혹은 알부민 결합 파클리탁셀)과의 병용 요법 3. PD-L1 발현 양성(Tumor Proportion Score(TPS)≥50%)으로서, EGFR 또는 ALK 변이가 없는 진행성 비소세포폐암 환자에서의 1차 치료 4. PD-L1 발현 양성(TPS≥1%)으로서, 백금 기반 화학요법제 치료 도중 또는 이후에 진행이 확인된 진행성 비소세포폐암의 치료. 다만 EGFR 또는 ALK 변이가 확인된 환자는 이 약을 투여하기 전에 이러한 변이에 대한 승인된 치료제를 투여한 후에도 질병의 진행이 확인된 경우여야 한다. 두경부암 1. 전이성 또는 수술이 불가능한 재발성 두경부 편평상피세포암 환자에서의 1차 치료로서 ⦁ PD-L1 발현 양성(CPS≥1)인 환자에서의 단독 요법 ⦁ 백금 및 플루오로우라실(5-FU) 화학요법과의 병용 요법 2. PD-L1 발현 양성(TPS≥50%)으로서, 백금 기반 화학요법제 치료 도중 또는 이후에 진행이 확인된 전이성 또는 수술이 불가능한 재발성 두경부 편평상피세포암의 치료로서 단독 요법 전형적 호지킨 림프종 자가조혈모세포이식에 실패하거나, 자가조혈모세포이식이 치료 옵션이 아닌 경우 최소 두 가지 이상의 이전 요법에 실패한 재발성 또는 불응성인 전형적 호지킨 림프종 성인 및 2세 이상의 소아 환자의 치료 요로상피암 1. PD-L1 발현 양성(Combined Positive Score(CPS)≥10)이며 시스플라틴 기반 항암화학요법이 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암의 치료 2. 백금 기반 화학요법제 치료 도중 또는 이후에 진행이 확인되거나, 백금기반의 수술 전 보조요법(neoadjuvant) 또는 수술 후 보조요법(adjuvant) 치료 12개월 이내에 진행이 확인된 국소 진행성 또는 전이성인 요로상피암의 치료 3. 방광 절제술이 불가능하거나 시행을 선택하지 않았으며, 유두종 유무에 상관없이 상피내암을 동반한 BCG-불응 고위험 비근침습성 방광암의 치료 식도암 PD-L1 발현 양성(CPS≥10)으로서, 수술이 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 식도암이나 HER-2 음성인 위식도 접합부 선암(병변의 중심(epicenter)이 위식도 접합부 1-5cm위에 위치) 환자에서의 1차 치료로서 백금 및 플루오로피리미딘 기반 화학요법과의 병용 요법 신세포암 1. 진행성 신세포암 환자에서의 1차 치료로서 엑시티닙과의 병용 요법 2. 진행성 신세포암 환자에서의 1차 치료로서 렌바티닙과의 병용 요법 3. 신장 절제술 이후 재발 위험이 중등-고위험 또는 고위험이거나 신장 절제술 및 전이 병변 절제 이후인 신세포암 환자의 수술 후 보조요법(adjuvant) 치료로서 단독 요법 (사용상의 주의사항 14. 임상시험 정보항 참고) 자궁내막암 이전의 전신 요법 이후 진행이 확인되고 수술적 치료 또는 방사선 치료가 부적합한, 고빈도-현미부수체 불안정성(MSI-H, microsatellite instability high) 또는 불일치 복구 결함(dMMR, mismatch repair deficient)이 없는 진행성 자궁내막암 치료로서 렌바티닙과의 병용 요법 고빈도-현미부수체 불안정성(MSI-H) 암 이전의 치료를 받은 후 진행하였고 만족스러운 대체 치료 옵션이 없는, 고빈도-현미부수체 불안정성(MSI-H) 또는 불일치 복구 결함(dMMR)을 나타내며 수술이 불가능하거나 전이성인 자궁내막암, 위암, 소장암, 난소암, 췌장암, 담도암 환자의 치료 고빈도-현미부수체 불안정성(MSI-H) 직결장암 고빈도-현미부수체 불안정성(MSI-H) 또는 불일치 복구 결함(dMMR)을 나타내며 수술이 불가능하거나 전이성인 직결장암 환자의 치료 삼중음성 유방암 1. 고위험 조기 삼중음성 유방암 환자의 치료로서 수술 전 보조요법(neoadjuvant)으로 항암화학요법과 병용 요법, 그리고 이어서 수술 후 보조요법(adjuvant)으로 단독 요법 2. PD-L1 발현 양성(CPS≥10)이며, 수술이 불가능한 국소 재발성 또는 전이성 삼중음성 유방암 환자의 치료로서 항암화학요법과의 병용 요법 자궁경부암 PD-L1 발현 양성(CPS≥1)이며 지속성, 재발성 또는 전이성 자궁경부암 환자의 치료로서 베바시주맙을 포함하거나 포함하지 않는 항암화학요법과의 병용 요법

용법/용량

PD-L1 발현이 양성인 경우에만 200 mg q3wk

 

Weight based dosing vs. Fixed dosing

Pembrolizumab(Keytruda, Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, USA)은 PD-1 수용체와 PD-L1 및 PD-L2 사이의 상호작용을 직접 차단하는 단클론 항체(monoclonal antibody)이다. Pembrolizumab의 초기 임상 연구는 3주마다 2mg/kg (Q3W) ~ 2주마다 10mg/kg의 체중 기반 투여 전략을 사용했지만, 더 최근의 실험에서는 (체중과 관련하여 고정된) 고정 용량 요법이 도입되었다. 본 논문에서는 펨브롤리주맙에 대한 체중 기반 투여량 vs 고정 투여량을 평가하는 데 사용되는 분석을 설명하고 임상 시험에서 고정 투여량 요법으로 전환하기로 결정한 근거에 대해 논의한다. 200mg Q3W의 임상 조사 결과는 선택한 고정 선량의 결과 피폭을 확인하는 것으로 제공된다.

 

 

 

Box: straight middle line = median; edges = 25th and 75th percentiles; whiskers = 10th and 90th percentiles; dots = 5th and 95th percentiles. Horizontal dashed lines represent the range of exposures (5th percentile of 2 mg/kg Q3W and 95th percentile of 10 mg/kg Q2W) from dose regimens demonstrated to have comparable efficacy and tolerability in melanoma and NSCLC trials.

 

 

 

 

 

Data to inform the fixed-dose evaluations were based on cross-study pooling from a number of ongoing and completed pembrolizumab clinical trials (아래 표 참조).

 

 

결과

 

체중은 단클론 항체 약물의 노출에 영향을 주는 요인이므로 약제의 PK 특성 중 체중 의존성은 PopPK 모델링을 통해 평가되었다. 이전에 보고된 POPPK 분석에 사용된 데이터 세트에는 진행성 흑색종 환자 1622명(73.9%), 진행성 NSCLC 환자 551명(25.1%), 기타 진행성 악성종양 환자 22명(1.0%)이 포함되었다[KEONITE-001, -002, -006]. 분석 모집단은 중앙값 77.2kg, 범위 35.7–209.5kg으로 광범위한 체중 분포를 포함했다. POPPK 모델에 기초한 간격과 체중 사이의 관계에 대한 추정치(90% 신뢰 구간[CI])는 clearance 에 대해 0.578(95% CI, 0.481–0.666), Vd에 대해 0.492(95% CI, 0.432–0.553)의 allometric exponent(α)를 나타냈다. 이론적으로 CL이 체중(α = 0)의 영향을 받지 않을 때 고정 용량이 가장 효과적이고, 체중 기반 용량은 α가 1일 때 가장 효과적이다. α 추정치가 분포의 클리어런스와 부피 모두에서 0.5에 가까웠기 때문에, 고정 선량에 비해 무게 기반 선량의 이점은 예상되지 않는다.

 

 

 

Discussion

이 논문에 제공된 평가와 그림은 mAbs의 경우 체중 기반 또는 고정 선량 전략이 더 나은지에 대한 정해진 답이 없다는 예를 제공한다. 따라서 주어진 mAb의 PK 특성을 기반으로 적절한 투여 전략을 평가해야 한다. 본 논문에서 무게 기반 및 고정 선량이 모두 펨브롤리주맙에 적합하며, 두 요법 모두 다른 것에 비해 PK 이점을 제공하지 않는다는 것이 입증되었다. 두 방식 모두 PK 이점이 없지만, 고정 용량을 사용하면 중량 기반 용량으로 생성된 폐기물을 제거하고 준수 수준을 개선하며 용량 복잡성을 줄여 용량 오류 위험을 줄일 수 있다.

 

 

Conclusion

결론적으로, 200mg Q3W 고정 투여량은 거의 최대 유효성과 허용 가능한 허용 가능성과 관련이 있는 것으로 입증된 이전 임상 경험 내에서 피폭의 달성에 기초하여 펨브롤리주맙에 대한 적절한 고정 용량 요법으로 간주될 수 있다. 다양한 종양학적 징후에 대한 시험에서 계속 조사되고 있는 펨브롤리주맙의 200mg Q3W 용량도 현재 승인된 2mg/kg Q3W 용량으로 치료 중인 환자에게 적절한 대안이 될 수 있다.

 

 

reference:

1) Freshwater, Tomoko, et al. "Evaluation of dosing strategy for pembrolizumab for oncology indications." Journal for immunotherapy of cancer 5.1 (2017): 1-9.