약물 유발 간손상, RUCAM, 간손상 정량화 도구

  약물 유발 간독성 약제에 대해서는 많이들 알고 있지만, 실제 약물로 인한 간 손상이 발생하였을 때, 임상 증상, 징후, 간 기능 검사의 패턴 변화에 대해서는 잘 모르는 경우가 많다. 이번 시간엔 해당 내용을 중점적으로 알아보도록 하자.

 

  약물 유발 간 손상의 경우 임상 증상, 징후 및 간 기능 검사치는 급성 바이러스성 간염에서부터 담도 폐쇄, 급성 지방간염, 만성 간염, 간경변에 이르기까지 모든 형태의 간 질환과 비슷한 양상으로 나타난다. 간 손상의 원인을 약물로 증명하기 위한 특이적인 임상 증상이나 실험실적 방법은 없다. 따라서 진단을 위해서는 배제 진단에 의거하여 가능성 있는 약물과 다른 원인을 감별하는 임상적 판단에 의존한다.

 

  약물 유발 간 질환의 가능성을 판단할 때, 중요한 6가지 특징이 있다.

 

Time to onset	① 약물 시작 후 얼마나 걸렸는가?
Time to recovery	② 약물 중단 후 회복에 얼마나 소요되는가?
Injury pattern & clinical phenotype	③ 임상 양상은 어떠한가?
Differential diagnosis	④ 다른 원인에 대한 배제가 가능한가?
Likelihood	⑤ 해당 약제가 간 독성이 있는 약제인가?
Rechallenge	⑥ (우발적이든 고의적이든) 재노출시 양상은?

 

 

  각각의 특징들을 자세히 살펴보도록 하자

① Time to onset

  간 독성 발생 시간은 약물 치료 첫날부터 간 손상 나타나기까지의 시간을 의미한다. 일반적으로 약물 유발 간 손상에는 지연 시간(latency of drug)이 발생하여 약물 시작 후 5일에서 3개월 사이에 발생한다.

  하지만 예외가 있다. 이전에 노출된 과거력이 있는 경우[특히 sulfonamide계 항생제(sulfamethoxazole/trimethoprim), macrolide계 항생제] 매우 짧은 24-72 시간 이내 과민 반응이 발생할 수 있다. 반면 3-12 개월 후, 간 손상을 유발하는 약제[isoniazide], 몇 년 후 간 손상을 유발하거나 임상적 양상이 뚜렷해지는 약제[minocycline, amiodarone, nitrofurantoin]도 있다.

  간 독성 발생 시간을 측정하는데 발생하는 한계점 중 하나는 발생 시간을 측정하기 어렵다는 점이다. 일반적으로는 황달, 어두운 소변 등의 징후나 피곤함, 입맛 감소, 구역 구토 등의 증상이 나타났을 때 인식하는 경우가 많다. (특히 외래 환자의 경우) 하지만 증상이나 황달 없이 간 손상이 발생할 때에는 혈액 검사 이상 소견이 관찰되어야 확인 가능하다. 따라서 간 독성 발생 시간을 결정하기 위해서는 징후/증상/실험실적 검사 이상 소견 등의 기준 시각을 명확하게 정해야 한다..

  다음은 흔히 알고 있는 간 기능을 평가는 도구와 영향 인자이다.

- Child-Pugh score(encephalopathy, ascite, bilirubin, albumin, INR)

- MELD score(bilirubin, INR, SCr, RRT 유무, serum sodium)

 

그 외 약물 유발 간 손상(drug induced liver injury; DILI)이 의심되는 경우 정량적으로 판단하는 도구인 RUCAM이 있다.

 

Classification of liver injury required for causality assessment of suspected DILI and HILI cases by the updated RUCAM.

HILI :  herb induced liver injury

Items for Hepatocellular Injury

• Time to onset from the beginning of the drug/herb
• Course of ALT after cessation of the drug/herb - 기준 : 8 or 30 DAY
• Risk factor : 음주, 나이
• Concomitant drug/herb
• Search for alternative causes
• Previous hepatotoxicity of the drug/herb
• Response to unintentional reexposure

Items for Cholestatic or Mixed Liver Injury

• Time to onset from the beginning of the drug/herb
• Course of ALT after cessation of the drug/herb - 기준 : 180 DAY
• Risk factor : 음주, 나이
• Concomitant drug/herb
• Search for alternative causes
• Previous hepatotoxicity of the drug/herb
• Response to unintentional reexposure

 

아래 첨부한 그림은 각 injury mechanism에 따른 onset time의 기준이다.

 

 

 

 

② Time to recovery

  회복 시간은 의심 약물을 중단하는 시간에서 간 손상으로 완전히 회복되는 시간까지를 나타낸다. 회복 시간은 매우 다양하다. Acetaminophen, niacin과 같은 경우에는 매우 빠르게 회복되지만, 대부분의 경우에는 몇 주 또는 몇 달 동안 완전히 회복되지 않는 경우가 있다. 실제로 간 손상으로 만성 간 부전으로 이어질 수도 있다. 그러나 일반적인 경우 의심 약물 중단 1-2주 이내 임상적인 개선이 시작되고 2-3개월 안에 완전한 회복이 된다. 

③-1 Clinical pattern

  임상 패턴은 간 손상의 원인이 약제일 것이라고 판단하는데 중요하지만 쉽지 않은 인자이다. 일반적인 임상 패턴은 이전에 해당 약제의 임상 패턴에 의존된다. 임상 패턴은 손상 패턴에 따라 영향을 받으며 손상 패턴은 크게ⓐhepatocellular ⓑcholestatic ⓒmixed으로 나눌 수 있다.

③-2 Injury pattern

Hepatocellular

Cholestatic

Mixed

  이러한 특징은 대개 혈액 검사 수치를 기준으로 나눈다. (serum enzyme elevation)

 

ⓐ Hepatocellular injury

  급성 바이러스성 간염과 유사하게 눈에 띄는 간세포 손상 패턴으로 나타난다. 간 조직검사(biopsy)가 가능한 경우 대개 간세포 괴사와 경미한 담즙 정체만 있는 염증을 보이는 경우가 많으며 특히나 초기 단계에서 그러하다.
  대표적인 임상 증상으로는 피로/허약감이 있다. 실험실적 검사는 ALT/AST의 현저한 상승(보통 10배 이상)과 ALT나 γ-GGT의 소폭 상승을 특징으로 한다. 위의 그림에서 소개된 것처럼 ALT/ALP의 비율이 5 이상이면 흔히 Hepatocellular injury의 패턴으로 정의되지만 항상 정확한 것은 아닐 수 있다. 

  대표적인 Hepatocellular injury 유발 약제로는  isoniazid, nitrofurantoin, methyldopa 등이 있다.

 

ⓑ Cholestatic injury

  담관 폐쇄, 담석증과 유사한 손상 패턴으로 나타난다. 간 조직검사의 결과는 일반적으로 담즙관 손상과 관련될 것이다.    임상적으로 황달과 가려움이 나타날 것이며, 우측 상부 복통이 있을 수 있다. ALP와 γ-GGT 대폭 상승, ALT와 AST는 소폭 상승을 보인다. bilirubin 수치는 간 손상의 정도에 비해 더 많이 증가된다.  ALT/ALP의 비율이 2 이하이면 보통 Cholestatic injury로 정의하지만 항상 정확한 것은 아닐 수 있다.
  대표적인 Cholestatic injury 유발 약제로는 amoxicillin/clavulanate, ciprofloxacin, sulfonylureas 등이 있다.

ⓒ Mixed

  대부분의 약물 유발 간 손상에서 나타나는 전형으로 다른 형태의 급성 간 질환에서는 드물게 발생한다.  간 조직검사에서는 두드러진 간세포 괴사 및 두드러진 담즙관 관련 염증이 동반하여 나타난다. 

  임상 증상으로는 피로와 가려움이 모두 포함될 수 있으며, ALT와 ALP의 유사한 상승이 나타난다. ALT/ALP의 비율은 2-5라고 정의된다.

  대표적인 Mixed injury 유발 약제로 sulfonamides, phenytoin, enalopril 등이 있다.

③-3 Clinical phenotype

  Clinical pattern과 Injury pattern으로 12가지 phenotype으로 나눌 수 있다.

Acute hepatic necrosis

Acute hepatitis

Chloestatic hepatitis

Mixed hepatitis

Serum enzyme elevations without jaundice

Bland cholestasis

Acute fatty liver with lactic acidosis

Non-alcoholic fatty liver

Chronic hepatitis

Sinusoidal obstruction syndrome

Nodular regenerative hyperplasia

Liver tumor

각 세부적인 내용은 다음에 소개하도록 하겠다!

④ Exclusion of Other Diagnoses

약물 유발 간질환에서 중요한 요소는 다른 원인에 대한 배제이다. 이는 다른 의료진들과의 다학제적인 접근이 필요한 부분이라고 말할 수 있겠다. 

 

- 과거력 -

Risk factors for viral hepatitis	Alcohol use
Weight gain	History of autoimmune disease
History of cardiac failure, shock, or septicemia	History of all drug intake, including time of starting  and stopping prescription and nonprescription (over-the-counter) drugs and herbals within the previous 3 months

 

- 실험실적 분석 -

IgM anti-HAV (hepatitis A)	HBsAg or IgM anti-HBc or both (hepatitis B)
Anti-HCV or HCV RNA or both (hepatitis C)	Antinuclear antibody (ANA) and globulin levels  (autoimmune hepatitis)
Ultrasound or other radiological visualization of gallbladder and biliary system (gallstones and obstructive jaundice)	Ultrasound characterization of liver quality (alcoholic and nonalcoholic fatty liver disease)

⑤ Known Cause of Liver Injury

  해당 약제가 간 손상을 유발하는 것으로 알려져 있다면 약물 유발 간 손상 진단이 더욱 쉬워진다. 따라서 충분한 관련 지식이 요구된다. 처방되는 약이 많을수록 새로운 약제가 도입될수록, 간 손상을 일으킬 수 있는 모든 약제의 잠재력을 파악하기가 힘들어진다. 

  이때에는 Liver tox 웹사이트를 이용하여 해당 지식들을 업데이트하도록 하자. 해당 사이트는 유용하다! 가능성에 따라 grade로 분류되어 있다.

⑥ Response to Reexposure

  간독성 가능성이 있는 약제의 재도입은 바람직하지 않다. 재노출 결과 상황이 더욱 악화될 수 있으며 이전보다 더 빠른 간 손상을 유발할 수 있다. 하지만 harm과 benefit을 비교했을 때, 재도입시 benefit이 더 크다고 생각되는 경우에는 조심스러운 재도입을 고려할 수 있겠다. 결국, case by case라는 의미이다! 이 또한 다학제간의 의견 조율이 필요한 부분이다.

 

reference : 

(1) liver tox

(2) 대한간학회

(3) Danan, Gaby, and Rolf Teschke. "RUCAM in drug and herb induced liver injury: the update." International journal of molecular sciences 17.1 (2016): 14.