Amantadine, Neuropharmacologic therapy, TBI(Traumatic Brain Injury; 외상성 뇌 손상) 이후 신경재활약물, neuro-rehabilitation

한 연구에 의하면 10-15 % 환자가 중증의 TBI(Traumatic Brain Injury; 외상성 뇌 손상) 이후, 식물인간 상태(의식적 자각의 행동학적 증거 없이 깨어있는 상태)로 퇴원을 하게 된다. 최소 4주 이상 식물인가 상태에 있는 환자들 중 약 50 % 는 1년 정도에 의식을 회복할 것이다. 나머지 50%는 심각한 장애가 유지된다.

 

의식 회복을 위해 약물학적인 치료 방법이 있다. 이를 Neuropharmacologic therapy라 부르며 일반적으로 arousal/behavioral responsiveness 개선을 목적으로 한다. 약리학적으로 뇌 손상에 의한 dopaminergic 혹은 noradrenergic 신경전달물질 시스템의 이상을 개선에서 착안하였으며 off-label이다.

 

Amantadine

amantadine은 입원 환자에게서 neurorehabilitation 위해 흔히 처방되는 약 중 하나이다.

amantadine mechanism [unclear] : NMDA(N-methyl-D-aspartate) antagonist & 간접 Dopamine agonist

중증의 외상성 뇌손상 이후 급성 회복 단계에서 neuronal excitability → longer period of hypoexcitability(depletion of multiple neurotransmitters, including dopamine)에서 아만타딘 복용으로 도파민 작용의 기대해볼 수 있겠다.

 

 

관련 논문을 살펴보기 앞서, 논문에 신경행동을 평가하는 방법으로 사용한 DRS와 CRS-R에 대해 알아보자!

 

 

1) Disability Rating Scale (DRS)

Arousability, Awareness, Responsivity			Cognitive ability for self care activity			Dependence on other	Psycho-social adaptability
eye opening	communi -cation ability	motor response	feeding	toileting	grooming	level of functioning (타인 의존도)	employability (직장 있을 때)

- 점수가 높을수록 more diasbility 

 

 

2) Coma Recovery Scale–Revised (CRS-R)

Auditory function

Visual function

Motor function

Oro-motor/ Verbal function

Communication scale

Arousal scale

- 점수가 높을수록 neurobehavioral function GOOD

 

 

Methods

inclusion criteria :  16-65세 + 식물 인간 or 최소한의 의식 상태(DRS 11점 이상) + CRS-R로 평가시, 기능적 의사소통을 불가한 경우
	Amantadine	Placebo
No. (명)	87	97
Disability Rating Scale (DRS)	21.8±2.0	22.2±2.1
Coma Recovery Scale–Revised (CRS-R)	9.6±3.8	9.2±4.4
최소한의 의식 상태 (minimally conscious state) No. (%)	56 (64)	64 (66)
식물인간 상태 No. (%)	31 (36)	33 (34)
Regimen	Amantadine 100 mg bid (Day 1-14) → 150 mg bid (Day 15-21) → if) 기준치와 비교하여 2점 이상 향상 없었을 때 → 200 mg bid (Day 22-28) → 4주 차 : 평가 → tappering 하면서 약물 중단 중단 속도 : 100 mg/day (보통 2-3일정도 소요)	-

 

Result

두 군 모두 기준치와 비교하였을 때 임상적으로 유의한 DRS socre 향상이 있었다. 하지만 amantadine group에서 더 빠른 개선이 관찰되었다.(difference in slope, -0.24 points/week; p=0.07)

2주간의 washout 기간 동안 placebo군에서만 유의미한 DRS score의 향상이 관찰되었다.(slope, −0.44 points per week; P <0.001 for the change from the beginning of week 5 to the end of week 6)

amantadime 군에서 행동 개선(DRS 개선)은 유지되었지만, 회복 속도는 현저히 느려졌다. (slope, −0.14 points per week; between-group difference in slope, 0.30 points; P=0.02) 

 

 

 

위의 그림에서와 같이 부상 후 빠른 등록된 환자와(28-70 days vs. 71-112 days) 최소한의 의식 상태에 있는 환자(vs. 식물인가)가 회복 속도가 더 빨랐다.

하지만 치료 효과의 방향은 아만타딘 치료군과 대조군에서 일치했다.

 

effect size*
patients who were enrolled earlier vs. patients who were enrolled later	vegetative state vs. minimally conscious state
−0.40 points vs. −0.19 points	−0.25 points vs. −0.24 points

* effect size : 두 변수 사이의 연관성 정도, 0은 실험군과 대조군의 평균이 각각 같다는 의미, +값은 실험군 평균 > 대조군 평균, -값은 그 반대. 절대값이 클수록 실험의 효과가 크다는 것을 의미하고 0.8 이상일 때 효과가 높다고 본다.

 

 

 

4주간의 치료기간이 끝날 때, CRS-R의 주요 행동 인자들이 회복된 비율이 더 높았다. 통계적 비교는 사전에 규정되지 않았기 때문에 수행되지는 않았다.

Discussion

외상 뇌 손상 이후 인지 장애는 부상 후 4-16주 사이에 4주간 아만타딘을 투여했을 때 아만타딘 군에서 현저한 개선 속도 차이가 관찰되었다. 아만타딘의 이점은 부상 이후 지연된 치료나 환자의 상태(식물인가 or 최소 의식 상태)와 상관 없이 일관되는 것으로 보였다. 일반적으로 washout 기간동안 아만타딘군에서 개선 상태는 잘 유지되었지만, 상당한 감소된 회복 속도에 의해서 6주 후속 평가에서는  DRS score는 대조군과 거의 차이가 없었다.

 

6주간의 관찰 기간 동안 발작을 포함하여 신경/행동학상 부작용의 위험을 증가시키지 않았다. 이러한 발견을 통해 외상성 뇌손상 환자에게서 200-400 mg 사이는 안전한 치료용량임을 시사한다.  

 

 

reference : 

(1) Giacino, Joseph T., et al. "Placebo-controlled trial of amantadine for severe traumatic brain injury." New England Journal of Medicine 366.9 (2012): 819-826.