조혈모세포이식 후 정맥폐쇄병(VOD) 환자, 에글란딘(alprostadil)

고시 제2013-127호, Alprostadil 주사제(품명: 에글란딘 주 등)에 의하면 다음과 같은 내용이 나와있다.

허가사항 범위를 초과하여 다음과 같은 경우에는 약값 전액을 환자가 부담토록 함.
- 다 음 -
○ 조혈모세포이식 후 정맥폐쇄병 (VOD; Veno- Occlusive Disease) 고위험인 환자에게 저용량 헤파린을 사용할 수 없는 경우(혈소판이 낮은 경우, 출혈경향, 알러지 등)에 한하여 예방목적으로 투여한 경우

간의 정맥폐쇄병 Veno-occlusive disease (VOD) of the liver

• 간정맥의 흐름이 감소 & 폐쇄되는 질환
• 조혈모세포 이식 후 나타나는 합병증 중 하나(최대 54% 발병)이며 최대 47%의 사망률이 나타남.
• 고빌리루빈혈증, 통증이 동반된 간비대, 수분 저류 등이 특징적임
• 정확한 etiology는 밝혀지지 않았지만 centrilobular zone에서 약물 유도 간세포 손상으로 인한 응고 연쇄 반응 활성화로 중심정맥에 피브린 침착 등으로 생각됨
• 항응고제 치료로 섬유소 침착과 그에 의한 간 손상을 예방을 기대해보았지만 여러 임상 실험에서 모순된 결과가 나타났음. 하지만 낮은 heparin 선량이 BMT 환자에게서 안전하게 투여될 수 있음을 입증함. PEG1에 대해서는 서로 상반된 결과가 나왔으며 LMWH의 경우, 효과와 안전성을 입증함.

Method

462명을 대상으로 조혈모세포이식(BMT) 환자를 대상으로 간의 정맥폐쇄병(Veno-occlusive disease) 예방하는 3가지 요법과 대조군(historical cohort ; no prophylaxis)을 비교하는 회고적 코호트 연구를 시행하였다.

• Heparin
• Heparin + prostaglandin E1(alprostadil)
• LMWH(enoxaparin)

성분명	Regimen	Duration
Heparin	5 IU/kg/hr (myeloablative conditioning regimen 시작 12-24 시간 전 시작) target PTT : ≤ 50	30일 혹은 퇴원일까지 지속(최소 post BMT 이후 15일)
alprostadil	0.1-0.4 mcg/kg/hr (myeloablative conditioning regimen 최소 12시간 전 시작) 환자 tolerance에 따라 증감
enoxaparin	30 mg bid SC (myeloablative conditioning regimen 24시간 전 시작)	퇴원일 혹은 psot BMT 이후 28일까지 지속

* myeloablative conditioning regimen:

(1) thiotepa and TBI

(2) thiotepa and carboplatin

(3) busulfan and TBI

(4) etoposide, cyclophosphamide and TBI

(5) etoposide, cyclophosphamide and carmustine

(6) busulfan and cyclophosphamide

(7) cyclophosphamide

(8) melphalan and TBI

(9) thiotepa and cyclophosphamide

*TBI : total body irradiation

Result

환자군	no prophylaxis group	Hep	Hep + PGE1	LMWH
VOD 진단	22% (31/142)	11% (11/104)	12% (13/110)	4% (4/106)

Of the 59 patients who developed VOD, nine patients received tissue plasminogen activator (tPA) and 39 received tPA + PGE1 as therapy for VOD. Eleven had close observation and no drug therapy after developing VOD. In addition, 26 of the 403 patients who did not develop VOD were treated with PGE1 for suspected VOD (ie transient bilirubin elevation). Of the 48 patients who were treated with tPA ± PGE1 for VOD, three (6%) died of hemorrhagic events (one from each VOD prophylaxis group: LMWH, Hep, Hep + PGE1). The use of tPA ± PGE1 for VOD therapy was not associated with an increased risk of hemorrhagic death in any prophylaxis group.

결론

Prospective randomized trials of Hep vs LMWH vs placebo are warranted to assess the efficacy of heparin compounds in the prevention of VOD.

Another study

85명의 HSCT를 받은 소아 환자들의 예방적 저선량 헤파린 혹은 alprostadil의 영향, 100일 때의 생존율 등의 연구를 시행하였다.

예방적 요법을 투여받은 군에서는 중증의 VOD는 관찰되지 않았지만 예방적 요법을 받지 않은 군 35명 중 5명에게서 중증의 VOD가 나타났다.

Heparin	100 U/kg/day in continuous intravenous infusion, starting on day -7 until day +30 aPTT 목표 : 정상치 X 1.2 이상
Alprostadil	1 µg/kg/day from day +1 until day +30

Survival rate at day +100 relative to VOD development.

Development of severe VOD

reference;

1) Simon, M., et al. "Retrospective multivariate analysis of hepatic veno-occlusive disease after blood or marrow transplantation: possible beneficial use of low molecular weight heparin." Bone marrow transplantation 27.6 (2001): 627-633.

2) Song, Joon Sup, et al. "Prophylactic low-dose heparin or prostaglandin E1 may prevent severe veno-occlusive disease of the liver after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in Korean children." Journal of Korean medical science 21.5 (2006): 897.