오늘은 아주 따끈따끈 6월 JAMA에 online first로 소개된 논문을 소개하고자 한다.
바로 insulin의 색다른 indication이다.
insulin이란?
insulin은 췌장의 beta세포에서 만들어지는 peptide로 peripheral glucose 항상성 유지에 중요한 역할을 한다.
insulin과 뇌기능
놀랍게도 인슐린은 BBB를 통과하며, neurogliaform cell에 의해서 생성되기도 한다.
뇌의 포도당 대사가 인슐린에 의존하지는 않지만, 인슐린은 GLUT4라고 하는 glucose transporter와의 상호작용을 통해 뇌 세포의 glucose의 사용에 영향을 준다.
synaptic viability(생존력)과 dendritic spine formation도 강화시키며 알츠하이머병의 원인이라고 할 수 있는 amyloid beta(Aβ) peptide의 clearance에 영향을 준다.
이러한 일련의 메커니즘을 통해 인슐린은 기억/인지 기능에 영향을 줌을 알 수 있다.
또한 vasoreactivity, lipid metabolism, inflammation에도 중요한 역할을 한다.
알츠하이머 환자에게서 뇌와 CSF(cerebrospinal fluid)에서 인슐린 농도/activity의 감소가 관찰되었다.(모든 study에서 감소된 것은 아니었지만)
알츠하이머 환자에게서 insulin intranasal 사용은 이러한 결과들을 통해 착안해 시작되었다.
preclinical study들에서 intralnasal 인슐린이 말초의 혈당 저하를 야기하지 않고 olfactory & trigeminal perivascular channel을 통해 BBB를 통과함을 알아냈다.
pilot study에서 20 IU & 40 IU 인슐린을 4개월 동안 105명의 참가자를 대상으로 진행되었다.
-요약-
대상 :
55-85세의 amnestic mild cognitive impariment(MCI) or 알츠하이머를 진단받은 환자 중 MMSE [Mini-Mental State Examination; 점수가 낮을수록 poorer cognitive performance] 20 이상 등의 검사 결과를 만족하는 환자.
총 289명(Male 155명[54.6%]; mean[SD] age, 70.9 yr [7.1] hr)의 참가자가 무작위로 선정되었다. 이 중 260명이 blind label를 완료했고 240명이 open label 연장 단계를 완료했다.
방법 :
실험군 : 40 IU intranasal insulin(Humulin-RU-100; Lilly) vs 대조군 : 희석액
Device 1 : ViaNase(Kurve Technology), pilot study에서 사용된 기기로 사용의 어려움/오작동으로 인해 Device 2가
도입(첫 49명의 환자에서 Device 1을 사용하다 2로 swiching
(= the device 1 had inconsistent reliability)
Device 2 : Impel (NeuroPharma)가 개발한 Precision Olfactory Delivery (POD) Device.
일반적인 스프레이 병으로 인슐린을 투여하게 되면 처음 큰 drop이 비강의 20% 이내로 침투되며
중력과 불충분한 기류로 인해, 결국 약 90%의 drop이 위(stomach)로 간다. (=효율 꽝!)
하지만 POD를 이용하면, 약물을 olfactory region & paranasal sinuses로 전달하여 효율을 극대화 가능
사용법 :
1회 사용시 양쪽 코 안에 tip을 끼워 분사.
liquid hydrofluoroalkane propellant 충진 되어 있어 인슐린이
nose tip까지 가도록 도와준다.
결과 :
A second device was used for the remaining 240 participants (123 men [51.3%]; mean [SD] age, 70.8 [7.1] years), who were designated the primary intention-to-treat population. No differences were observed between treatment arms for the primary outcome (mean score change on ADAS-cog-12 from baseline to month 12) in the device 2 ITT cohort (0.0258 points; 95% CI, −1.771 to 1.822 points; P =. 98) or for the other clinical or cerebrospinal fluid outcomes in the primary (second device) intention-to-treat analysis. No clinically important adverse events were associated with treatment.
* 현재 연구에서 사용된 ADAS-cog-12 버전은 지연된 단어 재호출에 대한 평가를 포함했는데, 이는 성공적 기억력의 척도인 것이다. 점수가 높을수록 안 좋은 것!
* CSF outcome : 알츠하이머 병의 biomarker Aβ42 & Aβ40 & total tauprotein & tau phosphorylated at threonine 181 (tau p-181)
결론 :
치료 기간 12개월 동안 실험군에서 인지기능 측면의 benefic이 관찰되지 않았다. 임상 기간동안 중요한 ADR 나타나지 않았다. 인슐린을 뇌로 잘 전달해주는 device의 연구가 필요하겠다.
reference :
(1) Cell Metab. 2012 May 2; 15(5): 635–645.
(2) Safety, Efficacy, and Feasibility of Intranasal Insulin for the Treatmentof Mild Cognitive Impairment and Alzheimer Disease DementiaA Randomized Clinical Trial
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