Alprostadil, 에글란딘 주 투여 방법 지속 점주? 점적 정주?

에글란딘 주 10 MCG/2 ML

에글란딘 주 5 MCG/1 ML

Lexicomp에 소개된 alprostadil의 indication을 살펴보면 성인의 경우 발기부전의 치료제로만 소개되어있다.(카버젝트 주사 20 MCG) off label로는 중증의 Raynaud phenomenon에서 다른 약제 치료 실패 시 고려될 수 있다고 나와있다. 신생아의 경우 Ductus arteriosus patency(동맥관 개존)의 적응증이 있다.

하지만 에글란딘 주는 lexicomp에서 소개된 성인의 발기부전 치료제보다 저용량인 제형으로 만성 동맥 폐색증, 당뇨병에서의 피부 궤양 개선, 혈행 재건술 후의 혈류 유지, 동맥관 개존 등을 위해 사용된다.

특히나 동맥관 개존을 위한 국내 허가사항 상의 용법/용량에는 5 ng/kg/min으로 지속정주하는 것을 추천한다. 이는 alprostadil의 짧은 반감기와 병태생리적인 측면을 고려해보았을 때 지속적인 동맥관의 개존 유지를 위함이라고 생각된다.

what's 동맥관 열림증?

동맥관열림증(동맥관개존증, patent ductus arteriosus ; PDA)

: 일단, 출생과 동시에 허파 호흡이 개시되면, ductus arteriosus는 그 기능을 상실하고 생후 12시간까지 기능적으로 폐쇄되며, 1~6주간까지는 기질적으로 폐쇄됨

⇨ 이 시기 이후에도 비정상적으로 동맥관이 열려 있으면 이를 동맥관 개존이라고 부름

하지만 폐쇄되어야 하는 동맥관이 열린 채로 남아 대동맥과 허파 동맥 사이에서 생긴 Lt to Rt shunt가 기본적인 병태임

: 치료는 보통 수술적인 방법으로 이루어지며 수술을 할 수 있을 때까지 동맥관의 개존을 유지하기 위해서 alprostadil 사용 고려할 수 있음

Temporary maintenance of patency of ductus arteriosus in neonates with ductal-dependent congenital heart disease until surgery can be performed. These defects include cyanotic (eg, pulmonary atresia, pulmonary stenosis, tricuspid atresia, Fallot's tetralogy, transposition of the great vessels) and acyanotic (eg, interruption of aortic arch, coarctation of aorta, hypoplastic left ventricle) heart disease.

[네이버 지식백과] 동맥관열림증 (해부 병태생리로 이해하는 SIM 통합내과학 3 : 순환기, 2013. 3. 21.)

성인에게서 고려되는 허가사항인 만성 동맥 폐색증이나 혈행 재건술 후 혈류 유지에서의 용법/용량은 서서히 정주 혹은 점적 정주로 소개되고 있다.

이번 포스팅에서는 성인에게서는 지속 점주 용법이 요구되지 않는지 알아보도록 하자!

Alprostadil의 메커니즘

• Causes vasodilation by means of direct effect on vascular and ductus arteriosus smooth muscle
• Relaxes trabecular smooth muscle by dilation of cavernosal arteries when injected along the penile shaft, allowing blood flow to and entrapment in the lacunar spaces of the penis (ie, corporeal veno-occlusive mechanism)

그 외 임상 효과에 의한 메커니즘

• 수지부 등의 사지말단의 혈관 손상을 포함하는 심한 압궤 손상에서 많은 경우 절단술로 이어짐
• 이때 Prostaglandin E1(PGE-1)은 혈관 확장 등으로 말초혈관의 혈류 증가에 기여한다고 보고됨
• 강력한 혈관 확장 효과, 혈소판 응집 억제 기능 ⇨ 혈액 순환, 점도, 섬유소성 용해, 항염증 효과
• 말초혈관의 혈관 수축성의 폴리펩티드에 길항 ⇨ 말초동맥 압력 감소: 신경절 차단술, 콜린 차단술, 베타아드레날 차단술 등에 영향을 받지 않으며 NE, vasopressin, epinephrine 등에도 영향을 받지 않으면서 작용한다고 보고됨(animal study)

Am J Physiol, 217: 563-566, 1969.

다양한 임상 적응증 예시

• 미세혈관 수술이나 피판술 이후
• 척추관 협착증

Alproastadil의 Pharmacokinetic

Duration	Ductus arteriosus will begin to close within 1 to 2 hours after drug is stopped
Metabolism	IV: ~70% to 80% by oxidation during a single pass through the lungs * Pulmonary disease: May have reduced capacity to clear the drug.
Half-life elimination	30 seconds - 10 minutes
Excretion	Primarily urine (90% as metabolites) within 24 hours; feces

Alprostadil 희석 시 주의사항

Plastic wall of volumetric infusion chamer와 상호작용하여 흐릿한 용액을 생성하므로 플라스틱 벽과 직접 접촉하지 않도록 하는 것을 권장

⇨ 위 내용은 alprostadil 원액이 플라스틱 용기의 벽에 닿지 않게 조제함을 의미함

Avoid direct contact of undiluted alprostadil with the plastic sidewalls of volumetric infusion chambers because the drug will interact with the plastic and create a hazy solution; discard solution and volumetric chamber if this occurs. When using a volumetric infusion chamber, the manufacturer recommends adding the infusion solution to the volumetric chamber first, with the alprostadil concentrate then added into the solution avoiding contact of the concentrate with the chamber walls.

Trissel's™ 2 Clinical Pharmaceutics Database

Trissel's™ 2 Clinical Pharmaceutics Database

Lexicomp_alprostadil

에글란딘 주사 국내 허가사항

Alprostadil의 투여 방법

1. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00596752

The study is to confirmatorily show a superior effect of Alprostadil compared to placebo on the rate of complete healing of ischemic necroses and ulcerations as well as on the frequency and height of major amputations in patients suffering from PAOD stage IV.

😊 Experimental:

• Prostavasin® 40 μg will be infused intravenously twice daily over 2 hours in 50 to 150 ml isotonic sodium chloride solution during a Treatment Phase of 4 weeks.

😊 Placebo Comparator

• Placebo will be infused intravenously twice daily over 2 hours in 50 to 150 ml isotonic sodium chloride solution during a Treatment Phase of 4 weeks.

2. Dermatologic surgery 30.8 (2004): 1113-1117

The aim of this study was to evaluate the efficacy of alprostadil in the treatment of ischemic ulcers and to compare subcutaneous with intravenous administration.

결론: Both intravenous and local subcutaneous alprostadil are useful in the treatment of ischemic leg ulcers, but subcutaneous administration is less expensive and easier to perform.

😊 방법

• Group 2 consisted of 25 patients (19 men and 6 women) treated by intravenous injection with a daily dose of 60 mg of prostaglandin E1 diluted to 250 mL of normal saline solution administered within 180 min.

3. 외상성 수지 허혈 괴사에 대한 prostaglandin E1 보존 치료

수지 손상 원위부는 허혈 증상에 의한 창백한 소견이 관찰되었으며 모세혈관에 의한 혈액 관류는 없는 것으로 관찰(바늘천자 검사)된 환자

• 수술 직후부터 10 mcg/day 1주간 투여 → PEG-1 경구 유지 요법: limaprost 10 mcg tid

4. 다발성 구축 환자의 허혈성 괴사 병변에 대한 치료

• 술 후, anti-platelet drugs (aspirin, clopidogrel, cilostazol)
  Low-molecular-weight heparin (enoxaparin sodium, 1 mg/kg bid) SC for 2 weeks
• Since the patient was quadriplegic, prostaglandin (alprostadil α-cyclodextrin; 40 μg in 500 mL of 5% dextrose in water, 10 ng/kg/min for 2 h) for 6 weeks to prevent restenosis → PO: prostacyclin (PGI2) derivative
  (beraprost sodium, 0.02 mg, 2 tabs, tid)

5. Raynaud phenomenon (off-label use)

60 mcg qd (over 3 hr) 5-6일 간 → 60 mcg qd(over 3hr) 매 30일마다

or 40 mcg (at a rate of 3 to 5 ng/kg/minute) bid for ≥7 days & 해당 regimen을 매 3-4주 마다

reference:

1) KIMS

2) lexicomp

3) Lawall, H., et al. "Efficacy and safety of alprostadil in patients with peripheral arterial occlusive disease fontaine stage IV: results of a placebo controlled randomised multicentre trial (ESPECIAL)." European Journal of Vascular and Endovascular Surgery 53.4 (2017): 559-566.

4) ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00596752

5) Tondi, Paolo, et al. "Treatment of ischemic ulcers of the lower limbs with alprostadil (prostaglandin E1)." Dermatologic surgery 30.8 (2004): 1113-1117.

6) 신재혁, et al. "증례: 외상성 수지 허혈 괴사에 대한 Prostaglandin E1 보존 치료에 의한 구제치료-증례 보고." 대한골절학회지 28.4 (2015): 245-249.

7) Sohn, Chang-Bae, et al. "Peripheral Transluminal Angioplasty for Limb Salvage in Critical Limb Ischemia in an Old Cerebral Infarction with Multiple Contractures." The Korean Journal of Medicine 87.4 (2014): 471-476.

8) Weiner, R. I. C. H. A. R. D., and Gabor Kaley. "Influence of prostaglandin E1 on the terminal vascular bed." American Journal of Physiology-Legacy Content 217.2 (1969): 563-566.