Aspirin: Recovery time, Turnover platelet, 위장관 출혈 부작용

Aspirin Pharmacology/Pharmacokinetics

The  production of prostaglandins from arachidonic acid and their physiological e ffects. HPETE indicates hydroperoxyeicosatetraenoic acid; PG, prostaglandin; Plt, platelet; and RBF, renal blood f l ow.

aspirin은 상부 위장관에서 빠르게 흡수되어 60분 이내 측정 가능한 정도로 혈소판 기능 억제 효과를 나타낸다.

출혈 시간 연장과 TXA2-의존성 혈소판 응집을 억제한다. 이러한 효과는 말초 혈액에서 acetylsalicylic acid이 검출되기 전에 발생하며 이는 간문맥 순환(portal circulation)에서 혈소판이 aspirin에 노출되기 때문이다. 장내 코팅된 aspirin(장용성)은 이 부분을 상당히 지연시킨다.

aspirin은 혈장 반감기는 20분이지만 비가역적 억제이기 때문에 혈소판이 새로운 COX를 생성하지 못하기 때문에 혈소판의 수명 동안 그 효과가 지속된다. (약 10 일; 혈소판 수명)

aspirin 1회 복용 후 혈소판 COX 활성은 혈소판 교체에 따라 하루에 10%씩 회복된다. (After a single dose of aspirin, platelet COX activity recovers by ≈10% per day as a function of platelet turnover.)

따라서 모든 혈소판 새로운 혈소판으로 교환되기 까지 10일 정도가 걸리지만 20%의 혈소판만 정상적인 COX 활성을 갖는다면 지혈 기능은 정상으로 나타났다.[1],[2]

 

[1] Bradlow BA, Chetty N. Dosage frequency for suppression of platelet function by low dose aspirin therapy. Thromb Res.1982; 27:99–110.

[2] Patrono C, Ciabattoni G, Patrignani P, Pugliese F, Fillabozzi P, Catella F, Davi G, Forni L. Clinical pharmacology of platelet cyclooxygenase inhibition. Circulation.1985; 72:177–184.

 

다양한 심혈관 질환의 치료 효익은 30-1500 mg/day 선량에서 입증되었다. 더 높은 선량일수록 더 효과적인 것으로 보이진 않고 오히려 GI 부작용 위험만 증가시킬 수 있다.

저선량 aspirin 또는 조절 방출 제제(장용성)은 내피 COX보다 혈소판 COX를 더 선택적으로 억제할 수 있다.

 

Making a Safer Aspirin

장용제제 aspirin의 경우 위 자극 감소로 위장 독성이 적을 수 있다. 장기 aspirin 치료를 받고 있는 무증상 환자를 대상으로 한 소규모 내시경 연구에서 127명의 위점막 침식(gastric mucosal erosion)이 일반 제형의 경우 90% vs 장용 제제의 경우 60%에서 관측되었다. 뿐만 아니라 GI blood loss 역시 장용 제제의 경우 더 적었다.

장용 제제라 할지라도 aspirin 작용 메커니즘이 여전히 COX의 전신 억제를 유도하기 때문에 위약에 비해 상당한 위장 독성과 관련이 있으며 일반 제제와 상부 위장관 출혈 위험이 비슷하다는 연구 결과도 있다.

또 다른 방법으로는 합성 PGE2 유도체인 misoprostol을 병용하는 것이다. misoprostol은 혈소판의 TXA2 합성을 억제하는 것을 상쇄하여 위장 보호 효과를 기대해볼 수 있다. 동물 실험결과 이 방법으로 위장 궤양, 출혈 등의 위험을 낮추었다. aspirin의 항염증 효과를 나타내는 용량인 3900 mg/day와 200 mg의 misoprostol bid 복용 시 내시경적으로 위와 십이지장의 점막 손상이 유의하게 감소됨이 관측되었다.(p<0.006)

 

Comparison With Other Antiplatelet Agents

aspirin은 혈소판 응집의 부분 억제만 하기 때문에 상대적으로 약한 항혈소판제라고 할 수 있다.

또한 소수의 환자는 aspirin이 다량 투여되더라도 상대적으로 혈소판 차단에 내성을 보이는 경우가 있다.  한 연구에서 허혈성 뇌졸중으로 장기간 aspirin 치료를 받는 환자 중 25%에서 불완전한 응집 억제를 보여주었다.(최소 용량 25 mg/day) 일부 환자는 증량을 하면서 혈소판 억제가 개선되었음을 보였지만 하루에 1300 mg을 복용하는 환자 중 8%는 여전히 aspirin 내성일 수 있다. 

aspirin은 TXA2 합성을 완전히 억제하지 않으며 혈소판 응집에 다른 비-TXA2 의존적 활성제인 thrombin, ADP, and collagen 등은 aspirin 억제 효과를 우회하여 혈전을 유발할 수 있다. 

 

 

reference:

1) Awtry, Eric H., and Joseph Loscalzo. "Aspirin." Circulation 101.10 (2000): 1206-1218.