amiodarone IV PO conversion
중환자에서의 심방세동 등의 rate control(ICU, critical ill, atrial fibrillation)
아미오다론의 경구 전환
24시간 IV amiodarone 사용 후 어떻게 할 것인가?
흔히 중환자실에서 AF(atrial fibrillation)이나 기타 부정맥에서 amiodarone IV을 자주 사용한다. 다양한 문헌을 찾아보아도 amiodarone IV regimen을 다음과 같이 추천하고 있다.
여기서 드는 의문은 amiodarone을 24시간 동안 사용하고 나서는 어떻게 해야 하는가이다.
PO로 전환해야 하는지 아님 다음 IV amiodarone을 유지해야 하는지가 가장 큰 고민이다.
개인적인 의견과 순환기내과의 협진 내용을 고려해본다면 first oneset episode에 대해서는 24시간 IV regimen을 유지하고 중단하는 것을 추천하며 환자가 AF 등의 기저력이 있는 경우는 가능하다면 경구로 전환하는 것을 추천한다. (case by case)
Amiodarone 분포 용적
| Amiodarone의 투여 경로에 따른 분포 용적(Vd) | |
| IV | Rapid redistribution with a decrease to 10% of peak values within 30 to 45 minutes after completion of infusion |
| IV single dose | Vdss: Mean range: 40 to 84 L/kg |
| Oral | 66 L/kg (range: 18 to 148 L/kg) |
경구 투여 시 분포 용적(Vd)은 66L/kg으로 vancomycin의 분포 용적(0.7 L/kg)과 비교 시 얼마나 큰지 짐작할 수 있다. 그만큼 steady state에 도달하기 위한 시간이 오래 걸리고(LD가 없을 때), steady state concentration을 도달하기 위한 용량이 크다는 것을 예상할 수 있다.
뿐만 아니라 조직으로의 분포가 느리고 광범위한 분포로 인해 최대 활성도를 위해 연장된(prolonged) 부하 용량 기간이 필요하다. 일반적으로 amiodarone의 부하 용량은 IV로는 4-5 g, PO로는 8-10 g 이다.
cf) 24 시간 IV regimen으로 투여되는 amiodarone = 150 mg + 360 mg + 540 mg = 1050 mg으로 약 1 g
Amiodarone PO vs. IV 차이
https://gimi-drug.tistory.com/302
Amiodarone의 IV에서 PO로 전환하는 방법
급성 부정맥 조절 후 IV에서 PO로 전환하는 방법에 대한 지침은 제한적이다.
다음은 lexicomp와 uptodate에 명시되어있는 IV PO conversion 방법이다.
Transition from IV to oral therapy : The bioavailability of oral compared with intravenous amiodarone ranges from 30 to 70 percent and is increased in the presence of food. Additionally, an increase in plasma levels may not be seen for four to five hours after the ingestion of oral amiodarone. We suggest the following approach to converting IV to oral amiodarone dosing:
- Patients who have been on IV therapy for more than two weeks can be started on maintenance oral amiodarone at a dose of 200 to 400 mg/day.
- Patients who have been on IV therapy for one to two weeks can be started on an intermediate amiodarone dose of 400 to 800 mg/day. This should be continued until a total loading dose of 10 grams has been received, then the dose should be reduced to the usual maintenance dose of 200 to 400 mg/day.
- Patients who have been on IV therapy for one week or less should probably receive the usual oral amiodarone loading dose of 400 to 1200 mg/day (typically in two divided doses). This should be continued until a total loading dose of 10 grams has been received, then the dose should be reduced to the usual maintenance dose of 200 to 400 mg/day.
- Both oral and IV therapy can be given concurrently for a few days if there is a concern about gastrointestinal tract function.
공통적으로 말하는 것은 충분한 양의 부하용량(loading dose;6-10 g) 투여 후 유지용량(maintenance dose) 전환을 추천하고 있다.
뿐만 아니라 전문가들은 IV와 PO 사이의 overlap 방법을 제안했다. 이는 IV 주입 중단 후 혈장에서 약물이 빠르게 소실되고 IV와 PO 요법의 전기생리학적 차이, PO 제형의 느리고 가변적인 흡수 때문이다.
중환자실에서 치료는 받는 동안 부정맥 발병 위험은 높다. 앞서 소개했던 것처럼 IV amiodarone은 ICU 환경에서 심방세동 시 속도 제어(rate control)를 위한 약물 중 광범위한 적응증을 가진 항부정맥 약제이다.
amiodarone은 inotropic을 억제하지 않고 심실 속도(ventricular rate)를 낮추는 효과를 입증하였다. 그러나 복잡한 전기생리학 및 약동학적 특징은 특별한 모집단에서의 사용을 어렵게 한다.
Journal of clinical pharmacy and therapeutics, 44(5), 693-700.
방법
800 병상3차 진료 병원에서 단일 센터 후향적 차트 검토(retrospective chart review)가 수행
2013년 5월부터 2016년 9월까지 아미오다론을 투여받은 모든 환자 중 18세 이상 내과/외과계 중환자실 입실 환자, supraventricular arrhythmia with rapid ventricular rate (RVR)를 대상으로 하였음
Exclusion criteria applied to those who did not achieve rate control prior to transition; received concomitant diltiazem, lidocaine or esmolol continuous infusions; had >12 hours elapse between the discontinuation of IV amiodarone and administration of PO amiodarone; or expired during the IV to PO transition period.
IV에서 PO로 전환 결정 시 약사가 관여할 경우 overlap 방법을 권장하는 경우가 많았다.
미리 혼합된 Amiodarone(Nexterone®) 제형을 사용되었으며 이 제품의 용해제로는 β-cyclodextrin sulfobutyl ether이 함유되었다.(저혈압을 유발한다고 알려진 cosolvents polysorbate 80 and benzyl alcohol은 함유되어있지 않았다.)
overlap의 기준 시간은 PO 투여 후 혈청 수치에 도달하기 위해 보고된 최소 시간인 2시간으로 결정되었다. 따라서 2시간 이하 overlapoverlap 된 군을 NOV(No Overlap Group), 2시간 이상 overlapoverlap 된 군을 overlap group (OV)이라 분류하였다.
Primary outcome: IV 아미오다론이 중단된 후 처음 24시간 동안 RVR(rapid ventricular rate)의 재발률
- RVR(rapid ventricular rate): heart rate (HR) >120 beats per minute (bpm) or any HR necessitating rescue with an IV antiarrhythmic agent
- Rate control: HR <110 bpm
Secondary outcome: PO 아미오다론 투여 후 처음 24시간 동안 혈역학적 이상반응 비율
- 저혈압: systolic blood pressure (SBP) <80 mm Hg, a 25% decrease in SBP to <90 mm Hg, or any SBP requiring vasopressor initiation or dose increase.
- 서맥: HR <60 bpm
유효성 결과(effectiveness outcome): IV 아미오다론이 중단된 시점부터 24시간 동안 rapid ventricular rate 재발률 평가
안전성 결과(safety outcome): PO 아미오다론 시작 시점부터 24시간 동안의 저혈압과 서맥 평가
As outlined in grey, the analysis periods were independent of whether or not patients received IV and PO overlap.
결과
IV 아미오다론을 투여받은 총 480명의 환자
제외 기준: lack of transition to PO therapy (n = 223), concurrent antiarrhythmic continuous infusion (n = 44), arrhythmia without RVR (n = 41)
| 그룹별 특징 | NOV | OV |
| The median duration of concomitant IV and PO therapy | 0.1 (−1.3 to 1.2) hr | 4 (2.6-6.1) hr |
전환 시 가장 일반적으로 처방된 regimen: 400 mg bid PO
논의
이 연구는 IV/PO 아미오다론이 ICU 상황에서 short-term tachyarrhythmia recurrence에 대한 최초의 연구이다.
overlap 전환은 이전에 보고된 바가 있지만 개입 결과 자체(outcome of the intervention)는 평가되지 않았다.
아미오다론 부하 요법은 최소 치료 농도인 steady state concentration 1 mg/L 이상 유지를 위해 권장된다.
위의 표에서 알 수 있듯이 patient-specific IV pharmacokintetic load(mg)은 약 5 g 정도이며 IV는 약 1.7g까지만 투여된다. (위에서 언급하였듯이 24 hr regimen으로 투여되는 IV 아미오다론은 약 1g이다)
이는 목표 약동학 부하 선량의 1/3에 해당한다. 혈장 농도는 주입 중단 후 30-45분 이내 이 농도의 10%까지 감소될 수 있으며 빈맥이 재발생될 수 있는 농도이다. 재발된 빈맥을 경험한 18명의 환자의 전환 전 시간(IV off와 PO on 시간) 중간값이 25.8 시간임을 감안하면 이러한 급작스러운 농도 감소와 빈맥 재발의 상관관계가 설명된다.
아미오다론 자체의 반감기는 매우 길지만 이는 지방세포나 폐 세포에 적절히 분포된 후의 반감기이며 약물의 타깃인 심근 세포에는 언급된 두 부위에 비해 적게 분포된다.
적절한 부하 용량이 투여 완료될 때까지 심근은 PO로 복용된 아미오다론에 의해 보충되어 작용 부위 내 적절한 치료 수준을 유지한다.
이번 연구에서 IV 아미오다론이 중단된 후 24시간 동안 빈맥이 재발한 환자는 약 20%였다. 재발된 원인이 PO 전환 자체 때문인지 IV를 유지하여도 발생했을 상황인지는 불분명하다.
ICU 상황에서 부정맥은 패혈증, 구조적 심장병, 대사 이상, vasopressor 등의 사용에 이차적으로 발생할 가능성도 배제할 수 없다. 따라서 이번 연구에서 아미오다론 전환 전략 이외의 요인이 재발 요일일 가능성이 있다.
본 연구에서는 전환 시 mean time 4 hr동안 IV와 PO 아미오다론을 overlap 한다고 해서 빈맥 재발 위험이 감소되는 것은 아님을 입증하였다. 대부분의 재발은 IV 주입이 중단된 후 첫 12시간 이내 발생하였으며 mean time은 10.5 hr이다.
이에 PO 아미오다론이 아직 심근 조직에 완전히 흡수되어 분포되지 않았거나 빈맥을 억제하기 위한 적절한 농도를 얻기 위한 PO의 용량이 부족했다는 가설을 세울 수 있다.
- 0.5 mg/min 아미오다론은 약 720 mg/day의 IV 아미오다론을 제공할 수 있다. 부하 용량을 위해서는 이번 연구에서 사용된 800 mg/day보다는 1200-1600 mg/day가 더 적절할 수 있다.
- 또한 더 긴 기간 동안 IV와 PO의 overlap을 시도해 볼 수 있다.
결론
본 연구에서 PO 요법으로 전환할 때 median 4 hr동안의 중복 전략은 단기 빈맥 재발 위험을 감소시키지 못했음을 입증하였다.
그럼에도 불구하고 overlap 전략을 받은 환자와 그렇지 않은 환자에서의 저혈이나 서맥 발병률은 유의한 차이를 보이지 않았다.
The early tachyarrhythmia recurrence rate observed in this study highlights the importance of identifying potential pharmacological strategies to prevent breakthrough events.
Future research can focus on the impact of longer durations of IV and PO amiodarone overlap and/or larger PO dosing regimens at the time of transition.
reference:
1) Arnouk, S., Aberle, C., Altshuler, D., Merchan, C., Piper, G. L., & Papadopoulos, J. (2019). Clinical effects of intravenous to oral amiodarone transition strategies in critically ill adult patients. Journal of clinical pharmacy and therapeutics, 44(5), 693-700.
2) lexicomp
3) uptodate: Giardina EG, Passman R. Amiodarone: Clinical uses. Post TW, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. http://www.uptodate.com. Accessed August 6, 2019.
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