1. Loading dose of antiplatelet agent
1) Aspirin
많은 연구에서 아스피린이 ACS의 예후를 개선하는데 유용하며 아스피린이 빨리 투여될수록 사망률 개선이 더 크다는 것을 증명했다. 국내에서는 주로 aspirin 300 mg을 부하용량으로 사용하여 빨리 항혈소판 활동을 시작할 수 있도록 한다.
2) P2Y₁₂ Receptor Inhibitors
| Clopidogrel | Prasugrel | Ticagrelor | |
| Class | thienopyridine계 | cyclopentyl-triazolo-pyrimidine | |
| 수용체 결합 방법 | 비가역적 | 비가역적 | 가역적 |
| Prodrug | Y | Y | N |
| CYP450 대사 | major CYP2C19 그 밖에 등등 |
minor CYP2C19 그 밖에 등등 |
CYP3A4 |
🙄 어떤 P2Y₁₂ Receptor Inhibitor를 선택할까?
DAPT는 스텐트 연관 혈전증 예방을 위해 필수적이기 때문에 이전에 해당 약물을 복용하지 않은 환자들(=naive patient)에서 PCI 전 부하 용량이 필요하다. 특히 ACS 환자에게 PCI 전 항혈소판제의 부하 용량의 중요성이 강조되는데 이는 병변의 혈전증으로 인해 스텐트 삽입 후 혈전증의 위험이 증가되기 때문이다.
한 연구에서 PCI 최소 6시간 전 clopidogrel 부하용량(300 mg)을 복용한 환자에서 심혈관 사건 감소 추세를 보였다. 이 밖의 여러 연구에서 혈소판의 즉각적인 억제의 중요성을 나타내며 부하용량 투여의 적절한 시기에 대한 새로운 연구들이 시작되었다.
부하용량이 필요한 이유는 thienopyridine계 약물은 prodrug로 약물이 작용하기 위해서 활성 대사물로 전환되어야 한다. 때문에 항혈소판 활성이 시작되는데 시간이 걸린다. prasugrel은 clopidogrel에 비해 대사 경로가 단순하고 항혈소판 효과가 빠르게 나타나는 3세대 약물이다.
thienopyridine계 약물은 특히 CYP2C19를 통해 활성 형태로 대사된다. clopidogrel> prasugrel 순으로 영향을 더 많이 받는다. 인구 종특이적으로 polymorphism of CYP2C19은 일본인에게 흔하다. 때문에 서구 가이드라인에서 명시된 clopidogrel의 용량(300 mg 부하용량 후 75 mg qd 유지 용량)을 그대로 사용한다. 하지만 prasugrel의 경우 CYP2C19 대사에 덜 영향을 받기 때문에 일본인에게서의 추천 용량은 서구 연구에 사용된 부하용량 60 mg이 아닌 20 mg의 부하용량이 권장되며 유지 용량도 10 mg qd가 아닌 3.75 mg qd를 권고하고 있다.
TRITON-TIMI 연구
| TRITON-TIMI 연구 in ACS patients scheduled for PCI | |
| Clopidogrel | Prasugrel |
| 300-mg loading dose and 75-mg daily maintenance dose | 60-mg loading dose and 10-mg daily maintenance dose |
| - | 심혈관계 사건 발생률이 현저하게 낮음 |
| - | 치명적인 출혈을 포함한 출혈 위험성은 더 높았음 특히 GABG 연관 출혈은 4배 더 높음 |
PRASFIT-ACS 연구
| PRASFIT-ACS 연구 in ACS patients scheduled for PCI/일본인 대상 | |
| Clopidogrel | reduced Prasugrel |
| 300-mg loading dose and 75-mg daily maintenance dose | 20-mg loading dose and 3.75-mg daily maintenance dose |
| - | reduced prasugrel 치료군의 표본 크기가 작았기 때문에 통계적으로 유의한 차이가 나지 않았지만 대조군과 비교하여 심혈관계 사건 발생률이 낮았음 |
| - | 출혈 발생률은 두 군에서 비슷했음 |
Ticagrelor의 경우 clopidogrel과 prasugrel을 사용할 수 없는 환자들에게 사용할 수 있는 직접적 &가역적 P2Y₁₂ Receptor Inhibitor이다.
PLATO 연구
| PLATO 연구 in ACS patients scheduled for PCI | |
| Clopidogrel | Ticagrelor |
| 300-600 mg loading dose and 75-mg daily maintenance dose | 180-mg loading dose and 90-mg twice daily maintenance dose |
| - | 심혈관계 발생률을 현저히 감소시킴 |
| - | 출혈 발생률은 두 군에서 비슷했음 |
PHILO 연구
| PHILO 연구 in ACS patients scheduled for PCI/아시아인(주로 일본인) | |
| Clopidogrel | Ticagrelor |
| 300-600 mg loading dose and 75-mg daily maintenance dose | 180-mg loading dose and 90-mg twice daily maintenance dose |
| - | 심혈관계 발생률은 통계적으로 유의한 차이가 없었지만 더 높았음(bad outcome) |
| - | 출혈 발생률은 통계적으로 유의한 차이가 없었지만 더 높았음(bad outcome) |
ISAR-REACT 5 연구
| ISAR-REACT 5 연구 in ACS patients scheduled for PCI/유럽인 | |
| Prasugrel | Ticagrelor |
| 60-mg loading dose and 10-mg daily maintenance dose | 180-mg loading dose and 90-mg twice daily maintenance dose |
| 심혈관계 발생률이 유의하게 낮았음 | - |
| 출혈 발생률은 유의한 차이가 없었음 | - |
<STEMI 환자의 부하용량 권고사항>
<NSTEMI 환자의 부하용량 권고사항>
<안전형 관상동맥증후군 환자의 부하용량 권고사항>
<스텐트 삽입이 계획되지 않은 급성관상동맥증후군 환자의 부하용량 권고사항>
2. 파우더 약제와 알약 약제의 흡수 차이
Compared with whole tablets, crushed prasugrel led to reduced P2Y12 reaction units by 30 min post-LD, which persisted at 1, 2 (164 vs. 95; least square mean difference = 68; 95% confidence interval: 10 to 126; primary endpoint), and 4 h post-LD. Significant differences were no longer present at 6 h post-LD. Parallel findings were shown with platelet reactivity index. Accordingly, high on-treatment platelet reactivity rates were reduced with crushed prasugrel. PK analyses showed a >3-fold faster absorption with crushed compared with whole prasugrel.
In STEMI patients undergoing PPCI, crushed prasugrel leads to faster drug absorption, and consequently, more prompt and potent antiplatelet effects compared with whole tablet ingestion.
reference:
1) Nakamura, M., Kimura, K., Kimura, T., Ishihara, M., Otsuka, F., Kozuma, K., ... & Hirayama, A. (2020). JCS 2020 guideline focused update on antithrombotic therapy in patients with coronary artery disease. Circulation Journal, 84(5), 831-865.
2) Rollini, F., Franchi, F., Hu, J., Kureti, M., Aggarwal, N., Durairaj, A., ... & Angiolillo, D. J. (2016). Crushed prasugrel tablets in patients with STEMI undergoing primary percutaneous coronary intervention: the CRUSH study. Journal of the American College of Cardiology, 67(17), 1994-2004.
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