약물각론(2) Inoconstrictors : Norepinephrine, Epinephrine, Dopamine

Inoconstrictors : Norepinephrine, Epinephrine, Dopamine

 

1) effect

직접적으로 혈관 수축 작용 & 심근 수축력의 증가 → CO & SVR 증가

** 내인성 카테콜아민 inoconstrictor(NE, Epi, DP)의 경우, dose-response effect가 매우 다양함

low dose	high dose
특히 DP & Epi	NE, Epi, DP
심근의 β1 자극 → 심근 수축력 증가	α1 자극 → SVR & MAP의 점진적인 증가
inotropic support & increase HR	vasopressor

2) 주의

모든 inoconstrictor가 tachycardia, tachyarrhythmias, myocardial ischemia tissue ischemia 가능성 有

* shock의 1차 치료제로써 사용됨. 특히 Norepinephrine이 선호되며, Epi나 DP의 경우 CO and/or HR 증가를 위해 고려될 수 있음.

 

 

Norepinephrine

약학정보원

상품명	함량 : NE (Norepinephrine bitartrate hydrate)
노르핀주(20mL)	20 mg (40 mg)
노르핀주(10mL)	10 mg (20 mg)
노르핀주(4mL)	4 mg (8 mg)

- α1에 대한 작용은 크고, mild-moderate β1 & minimal β2 작용함.

  따라서 hemodynamic effect는 α1에 의한 vasoconstriction & SVR 증가하며, β1에 의해 CO는 유지 정도로만 보존.

- 용량이 증가함에 따라, β1 작용에 의해 CO가 증가 가능성. (augmentation of venous return, improved fluid responsiveness)

- cardiac dysfunction 환자에서 사용 시 pure vasoconstrictor처럼 CO가 감소하는 경우도 있음(due to strong increase in afterload) 하지만 대부분의 환자에게서 CO는 유지됨. 

vasopressor로써 MAP 증가정도 (norepinephrine과 비교시 N배)

Epi >(약간 낮음)> NE >(3-5배)> phenylephrine >(100배)> DP

- MAP 증가에 따른 보상기전으로 HR의 감소가 생길 수 있음. (고용량에서는 β1 자극으로 tachycardia가 악화될 수 있음; 하지만 상대적으로 다른 약물에 비해 가능성 낮은 것이 장점!)

- 모든 shock with severe hypotension의 1st line vasopressor. (RCT에서 다른 vasopressor들과 비교했을 때 NE가 mortality 등의 clinical outcome에서 우월성을 보임)

- 이전의 가이드라인에서 acute MI and cardiogenic shock with SBP > 70 mmHg에서 Dopamine을, with SBP < 70 mmHg에서는 Norepinephrine.

ref : Circulation. 2004;110(9):e82-e292.

- SOAP-Ⅱ trial에 의해, 더 최신의 가이드라인에서는 cardiogenic shock에서는 DP보다는 NE+dobutmaine을 더 추천함.

ref : Eur Heart J. 2012;33(20):2569-2619.

 

-2017년 AHA에서 발표한 Contemporary management of cardiogenic shock에서는 Cardiogenic shock에 따른 vasoactive management를 소개하고 있음. vasopressor 중 arrhythmias를 덜 유발하기 때문에 환자들에게 일차 선택 약물로 추천되지만, 이는 unclear 함. 

ref : Circulation. 2017;136:e232–e268

- 2016년에 SCCM에서 발표한 Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock: 2016에서는 Septic shock에서 NE를 일차 선택 약물로 추천하고 있음.

ref : Intensive care medicine 43.3 (2017): 304-377

 

 

성분	β1(heart)	α1	β2
Norepinephrine	2+	4+	+

 

성분	CO	SVR	PCWP	MAP	HR
Norepinephrine	↑↓	↑↑	↑	↑↑	↑

 

☞ Hemodynamic effect[2] : ↑↑SVR, ↑CO

 

<용량>

성분	Initial dose	Typical dose range
Norepinephrine	0.01-0.04 mcg/kg/min	0.04-1 mcg/kg/min > 0.5-1 mcg/kg/min은 높은편! 하지만 refractory shock에 대한 max dose는 정의 x

 

각 센터마다 희석법은 다르겠지만 우리 병원의 경우 다음의 regimen으로 희석한다.

 

<regimen>

Regimen	Final concentration	60 kg 기준
30 mg NE + 5DW 500 mL(中 470 mL)	60 mcg/mL	0.5 mcg/kg/min = 30 mL/hr

 

* 제조사에서는 NS에 mix 하는 것을 추천하진 않지만, NS에서의 stability는 확인되었다.

또한 insert paper상 final concentration = 16 mcg/mL이지만, 임상에서는 그렇게 되었을 때 total fluid volume이 부담되기 때문에 더 고용량으로 사용한다.

 

Epinephrine

약학정보원

상품명	용량
에피네프린 주사액	1 mg/mL

 

- α1 & β1 agonist, NE보다 β2 activity가 더 큼.

- Dopamine or Dobutamine보다 약 100배 정도 more potent as an inotrope.

-  dose dependent effect

 

low dose	0.01-0.1 mcg/kg/min	CO and/or HR 증가	β1 & β2 자극
high dose	> 0.1 mcg/kg/min	SVR 증가	α1 자극

 

 

 

- 저용량 Epi(0.03-0.04 mcg/kg/min) vs. dobutamine( 5 mcg/kg/min) : after cardiac surgery, SV(stroke volume), CO, MAP 증가 with less tachycardia

- norepinephrine(0.1 mcg/kg/min) 임에도 MAP < 70 mmHg인 septic shock 상황에서 dobutamine add vs. epinephrine(0.05-0.3 mcg/kg/min) add : more MAP, HR, CI 증가

- 고용량 epinephrine은 NE+Dobutamine과 vasopressor & inotropic effect가 비슷함.

- NE나 dopamine과 비교하여, Epi는 CO more 증가가 예상됨.

- Septic shock에서 NE 사용에도 목표 MAP 도달하지 못했을 때, add vasopressin(up to 0.03 U/min) or epinephrine

ref : Intensive care medicine 43.3 (2017): 304-377

 

 

성분	β1(heart)	α1	β2
Epinephinre	4+	2+ - 4+	+ - 3+

 

성분	CO	SVR	PCWP	MAP	HR
Epinephinre	↑↑	↑	↑	↑↑	↑↑

 

☞ Hemodynamic effect[2] : ↑↑CO, ↑↑SVR

 

<용량>

성분	Initial Dose	Typical Dose Range
Epinephrine	0.02-0.05 mcg/kg/min	0.005-0.2 mcg/kg/min > 0.3-0.5 mcg/kg/min은 높은편! 하지만 refractory shock에 대한  max dose는 정의 x

 

각 센터마다 희석법은 다르겠지만 우리병원의 경우 다음의 regimen으로 희석한다.

 

<regimen>

Regimen	Final concentration	60 kg 기준
4 mg + 5DW 200 mL (中 196 mL)	20 mcg/mL	0.04 mcg/kg/min = 2.4 cc/hr
12 mg + 5DW 200 mL (中 188 mL)	60 mcg/mL	0.04 mcg/kg/min = 0.8 cc/hr

 

* 소아에서는 64 mcg/mL까지 희석 가능, NS와 희석했을 때 physically compatible이 보고되어있지만, 여느 vasopressor과 비슷하게 oxidation에 의해 loss 최소화를 위해 DW에 mix 하는 것을 추천함.

 

Dopamine

약학정보원

상품명	용량
트로핀 주사 200 mg	200 mg/5 mL
이노엔 염산 도파민 프리믹스 주 160 mg	800 mg/500 mL (in 5DW)

 

- Dopaminergic receptor →  mesenteric & renal arterioles 이완, renal tubular sodium reabsorption 억제

- 매우매우 dose dependent effect 

 

약 4-6 mcg/kg/min (up to 7.5- 8 mcg/kg/min)	CO에 대해 peak effect를 가짐. 해당 용량 이상에서는 CO 증가는 제한 & 빈맥 부작용 증가 & SVR만 증가됨. 따라서 주의 깊은 용량 조절 필요
> 5-6 mcg/kg/min	left ventricular filling pressure 증가 pulmonary congestion 악화 (더 이상의 CO 증가 없이 SVR만 증가되기 때문)
> 10 mcg/kg/min	용량 증가에 따른 점진적인 SVR 증가 & MAP 증가 (CO 증가 없이)

 

- 많은 연구에서 dopamine을 일차 선택 약제로 사용하였을 때, mortality and/or adverse effect가 증가됨.

- tachyarrhythmias 위험 증가(atrial fibrillation 가장 흔함)

 

 

성분	β1(heart)	α1	β2
Dopamine (doses > 4 mcg/kg/min)	0 - 3+	0 - 3+	0 - 2+

 

성분	CO	SVR	PCWP	MAP	HR
Dopamine  (doses > 4 mcg/kg/min)	↑	↑	↑	↑	↑↑

 

☞ Hemodynamic effect[2] : dose dependent

 

Infusion rate	α1	β1	β2	DP	Hemodynamic effect
0.5-2 mcg/kg/min (renal dose)	-	+	-	+++	↑CO
5-10 mcg/kg/min	+	+++	+	++	↑↑CO, ↑SVR
10-20 mcg/kg/min	+++	++	-	++	↑↑SVR, ↑CO

 

* renal dose(4 mcg/kg/min 이하) : renal vasodilation → urine output 증가, renal blood flow 증가

하지만 요즘엔 이 용량에 대한 renal protect effect에 대해 controversial 함.

 

 

<용량>

성분	Initial dose	Typical dose range
Dopamine	2-10 mcg/kg/min	2-20 mcg/kg/min
	5-10 mcg/kg/min (inotropic)
	> 10 mcg/kg/min (vasopressor)

 

 

---

 

정리 

Inoconstrictor	Usual infusion dose	Hemodynamic effect
Norepinephrine	0.05-0.4 mcg/kg/min	↑↑SVR, ↑CO
Epinephrine	0.01-0.5 mcg/kg/min	↑↑CO, ↑↑SVR
Dopatmine	0.5-2 mcg/kg/min	↑CO
	5-10 mcg/kg/min	↑↑CO, ↑SVR
	10-20 mcg/kg/min	↑↑SVR, ↑CO

 

 

reference :

(1) Jentzer, Jacob C., et al. "Pharmacotherapy update on the use of vasopressors and inotropes in the intensive care unit." Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics 20.3 (2015): 249-260.

(2) Van Diepen, Sean, et al. "Contemporary management of cardiogenic shock: a scientific statement from the American Heart Association." Circulation 136.16 (2017): e232-e268.