항혈소판제, 항응고제 치료, Triple therapy(aspirin + P2Y12 inhibitor + anticoagulant agent) vs Dual therapy vs Monotherapy

항응고치료? 항혈소판치료?

심방세동(atrial fibrillation; A.fib), 기계식 판막(mechanical prosthetic valve), 혈전증(thrombus in the left ventricle or atrium, left ventricular aneurysm, deep vein thrombosis/pulmonary thromboembolism, and thrombotic diathesis)을 가진 환자들은 경구 항응고 치료(oral anticoagulant; OAC therapy)가 필요하다.

🙋‍♀️잠깐~!

• 심방세동 👉 항응고치료(DOAC)
• PCI/스텐트 👉 aspirin, clopidogrel 등

 

 

특히나 심방세동은 고령화 인구와 함께 증가하고 있으며 PCI(percutaneous coronary intervention; 경피적 관상동맥개입술) 환자의 약 10%는 A.fib이 동반되어 있다.

PCI 이후 장기간 OAC 사용은 출혈 고위험군으로 간주된다.

OAC가 필요하지 않은 A.fib 환자의 경우(CHADS2 점수에 따라) 스텐트 삽입 후 DAPT 치료가 필요하다.

 

 

DAPT 외 OAC가 필요한 경우, 스텐트 삽입한 안정형 관상동맥질환 환자(stable CAD)에서 퇴원 시 aspirin 중단 혹은 1개월 이하 aspirin 사용을 권고한다.(JCS guideline on revascularization of stable CAD (2018 edition))

만성적 기간(chronic phase)에 도달 시 일본에서 나온 2개의 RCT에 근거하여 OAC 단일 요법이 권장된다.

the OAC-Alone trial	the AFIRE trial
Oral Anticoagulation Alone	Atrial Fibrillation and Ischemic Events with Rivaroxaban in Patients with Stable Coronary Artery Disease
Non-inferiority of OAC alone relative to combination therapy with an antiplatelet agent for a composite of cardiovascular and bleeding events OAC 단독 vs. OAC + antiplatelet agent ⇨ 심혈관계 사건과 출혈 부작용의 비열등성	Superiority of rivaroxaban monotherapy over combination therapy with rivaroxaban and an antiplatelet agent for both bleeding events and cardiovascular events. Rivaroxaban 단독 vs. rivaroxaban + antipletelet agent ⇨ 심혈관계 사건과 출혈 부작용의 우월성

 

 

 

Triple therapy는 2주 이내로 사용하는 것을 권장함

관상동맥 스텐트 삽입 후 triple therapy 이후(periprocedural period) OAC + P2Y12 inhibitor 치료를 권장함

비판막성 Afib의 경우 warfarin보다 DOAC을 권장함

OAC 단독 요법은 관상동맥 스텐트 삽입 1년 후 or CABG or 관상동맥 재혈관화 없는 안정형 관상동맥질환 환자에서 추천됨

 

 

1. PCI와 ACS(Acute coronary syndrome; 급성 관상동맥 증후군) 환자에서 항응고제 적응증 추가 시

1) Clinical Trials of AF-PCI

① the WOEST trial

• What is the Optimal antiplatElet and anticoagulant therapy in patients with oral anticoagulation and coronary StenTing
• PCI 이후 aspirin 중단 하고 clopidogrel과 OAC 유지 vs triple therapry 유지 비교 시 이중요법은 삼중 요법보다 출혈과 허혈 발생률이 현저히 낮았다.
• 이후 aspirin가 없는 “WOEST-like regimen”가 처음으로 대두되었다.
• 하지만 상대적으로 작은 표본 크기와 OAC로 wafarin만 포함했다는 몇 가지 한계를 가지고 있었다. 이후 DOAC을 포함한 AF-PCI 실험이 발표되었다.

 

② Trial 비교

 

 

RE-DUAL PCI	dabigatran 110 mg bid dabigatran 150 mg bid	dual therapy 군이 출혈 위험이 더 낮음 동아시아 환자 포함 aspirin 투여 기간이 1-3개월 밖에 되지 않음
PIONEER AF-PCI	rivaroxaban 15 mg qd	출혈 위험은 더 낮고 허혈성 사건은 비슷함
AUGUSTUS	apixaban 5 mg bid	Rates of ISTH major or clinically relevant bleeding - apixaban군에서 warfarin군보다 더 나은 효과를 보였음 - aspirin vs placebo에서 aspirin이 출혈 위험이 2배 높았음 All-cause death and hospitalization & stent thrombosis - apixaban군에서 warfarin군보다 더 나은 효과를 보였음 - aspirin을 첨가되어도 더 나은 결과를 보이진 않음 - aspirin vs placebo에서 placebo가 스텐트 혈정 위험이 더 높았음
ENTRUST AF-PCI	edoxaban 60 mg qd	이중 요법에서 더 낮은 출혈 위험

 

Lopes RD, Hong H, Harskamp RE, et al. Safety and efficacy of antithrombotic strategies in patients with atrial fibrillation undergoing percutaneous coronary intervention: A Network Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. JAMA Cardiol 2019; 4: 747–755. PMID: 31215979

 

DOAC을 사용한 무작위 시험의 메타 분석 결과 triple therapy에 비해 dual therapy가 허혈 사건이 증가하지 않고 출혈 사건은 감소하였다. 이를 통해 aspirin 장기간 사용은 항응고 기간 동안 피해야 하며, 소위 “WOEST-like regimen”라고 불리는 aspirin 조기 종료가 합리적인 것으로 입증되었다.

따라서 triple therapy(OAC+DAPT)는 2주 이내 사용을 권장하며 이어 DOAC과 clopidogrel을 이용한 dual therapy를 실시하는 것을 권장한다.

aspirin 중단 시기에 관한 증거는 없지만 출혈 위험을 줄이기 위해 14일 이내 중단할 것을 권고한다.

반면 PCI 수행 시에는 aspirin을 투여하여야 한다. 이는 aspirin 없이 PCI 수행에 대한 데이터가 없기 때문이다.

임상 시험 결과에 따르면 DOAC + P2Y12 inhibitor 지속 기간은 12개월이며 출혈 위험이 매우 높은 환자에게 최대 6개월까지 단축할 수 있다.

 

 

 

 

2. 항응고치료가 필요한 ACS 환자

• ACS는 혈전 위험이 높은 질환 중 하나이다. 해당 환자군에서는 이전 지침에서는 triple therapy를 최대 6개월간 허용하였다. 그러나 모든 AF-PCI 연구에서 전체 모집단의 절반 이상이 ACS 환자를 포함하였기 때문에 ACS 환자에서도 결과를 적용할 수 있다.
• DOAC과 thienopyridine계 항혈전제를 이용한 dual therapy는 안정형 CAD 뿐만 아니라 ACS 환자에서도 triple therapy보다 우수하다.
• 스텐트 혈전증 등의 혈전 위험이 높은 경우, 1-3개월 동안 triple therapy를 고려할 수 있다.

 

 

3. 기계 판막을 가진 환자

• 기계 판막은 생체 판막에 비해 혈전 위험이 높다. 이 모집단에서는 확립된 증거 없이 warfarin + aspirin이 전통적으로 처방된다.
• 메타 분석에서 항혈소판 요법의 추가는 주요 출혈 위험 증가와 혈전 증상 감소와 관련이 있다는 것을 보여주었다. 따라서 만성 단계의 CAD 환자에서 기계 판막을 가졌을 때, OAC와 aspirin을 이용한 dual therapy를 시도해볼 수 있다.
• 하지만 이 주제에 대한 연구는 매우 오래되고 대상자가 작아서 최근의 지침에 적용하기 어렵다.
• 유럽 가이드라인에서는 적절한 warfarin 치료에도 불구하고 혈전 색전증 등의 위험이 있는 경우 aspirin을 투여할 것을 권고한다.

 

 

4. 만성 단계(chronic phase)의 CAD 환자의 A.fib 시 항응고치료

① The OAC-ALONE study

• 근거 power 부족으로 OAC monotherapy to OAC plus antiplatelet therapy 간의 비열등성을 입증하기 어려웠다.

 

② The AFIRE study

• 2,236명의 일본인 환자
• AF and chronic CAD at least 1 year remote from the last coronary revascularization or no prior revascularization

monotherapy	combination therapy
rivaroxaban (10 mg once daily ; CrCl 15-49 mL/min) rivaroxaban (15 mg once daily ; CrCl ≥50 mL/min)	rivaroxaban at the previously stated doses plus an antiplatelet agent (either aspirin or a P2Y12 inhibitor, according to the discretion of the treating physician)

• 병용 요법 치료군에서 사망률이 증가되었기 때문에 시험이 조기 중단되었다.
• 단일 요법과 병합요법의 연도당 사건 비율이 각각 4.14%와 5.75%으로 두 치료 방법의 비열등성을 보였다.
• 단일 요법이 병합요법에 비해 안전성 측면에서 우월하였다.

 

 

 

③ 환자 조건

OAC 단일 요법은 A.fib + 만성 단계의 CAD 환자의 표준 항응고 치료이다.

(1) >1 year remote from the last revascularization, either PCI or CABG
(2) >1 year from recent myocardial infarction
(3) known CAD, but without coronary revascularization

 

 

 

 

 

https://gimi-drug.tistory.com/377

심방세동, Atrial fibrillation, 뇌졸중 예방, DOAC (1) : rivaroxaban, dabigatran, apixaban, edoxaban

https://gimi-drug.tistory.com/379

심방세동, Atrial fibrillation, 뇌졸중 예방, DOAC (2) : rivaroxaban, dabigatran, apixaban, edoxaban

 

 

 

reference:

1) Nakamura, M., Kimura, K., Kimura, T., Ishihara, M., Otsuka, F., Kozuma, K., ... & Hirayama, A. (2020). JCS 2020 guideline focused update on antithrombotic therapy in patients with coronary artery disease. Circulation Journal, 84(5), 831-865.